Maklumat

Apa yang menentukan sama ada sel T pengawalseliaan menekan sel T yang naif yang mengikat sel penyampai antigen yang sama?


Inilah yang saya pelajari mengenai bagaimana sel T pengawalselia berfungsi:

Terdapat sel T naif yang mengenali diri.

Sel T pengawalseliaan yang mengenali antigen diri yang sama mengikat sel penyampai antigen yang sama dengan salah satu sel T ini.

Ia menekan pengaktifan sel T yang naif.

Walau bagaimanapun, katakan sel pembentang antigen menunjukkan antigen asing pada beberapa molekul MHCnya. Sel T yang naif mengikat antigen dan kebetulan ada sel T pengatur yang berdekatan mengikat antigen diri pada sel pembentang antigen yang sama.

Adakah sel T pengatur menekan sel T yang naif? Adakah hanya dengan jarak dekat, atau adakah kedua-dua sel harus mengikat antigen yang sama?


Terdapat implikasi yang kuat untuk mekanisme gelung maklum balas untuk IL-2.

Sekiranya Treg terikat dengan APC, ia akan menurunkan IL-2. Ia kemudian memerlukan IL-2 eksogen dipelihara. IL-2 ini berasal dari sel T naif yang berdekatan yang juga mengikat antigen diri. Apabila itu berlaku, IL-2 diatur secara automatik. Apabila ia menaikkan IL-2 dan membuangnya ke semua sel berdekatan yang kemudian diambil oleh Treg yang berdekatan. Itu menyebabkan Treg meneruskan fungsi normalnya dengan menekan semua sel yang berdekatan. Ini adalah gelung maklum balas negatif IL-2. Ini semua mengenai kedekatan. Apa yang anda sarankan tidak dapat dilaksanakan kerana sel T mengenali sel APC oleh MHC kelas II yang dimuat oleh fagositosis, yang bermaksud bahawa antigen diri harus diambil dari luar sel. Ini bermaksud APC harus menggunakan dua antigen diri yang berbeza dan memaparkannya pada MHC kelas II yang berasingan yang saya rasa mungkin mungkin…

Lihat kertas ini dan gambar 2:

http://www.cell.com/cell/pdf/S0092-8674(08)00624-7.pdf


Muat turun dan cetak artikel ini untuk kegunaan ilmiah, penyelidikan, dan pendidikan peribadi anda.

Beli satu terbitan Sains dengan harga hanya $ 15 USD.

Sains

Vol 372, Isu 6546
04 Jun 2021

Alat Artikel

Sila log masuk untuk menambahkan amaran untuk artikel ini.

Oleh Pirooz Zareie, Christopher Szeto, Carine Farenc, Sachith D. Gunasinghe, Elizabeth M. Kolawole, Angela Nguyen, Chantelle Blyth, Xavier YX Sng, Jasmine Li, Claerwen M. Jones, Alex J. Fulcher, Jesica R. Jacobs, Qianru Wei , Lukasz Wojciech, Jan Petersen, Nicholas RJ Gascoigne, Brian D. Evavold, Katharina Gaus, Stephanie Gras, Jamie Rossjohn, Nicole L. La Gruta

Sifat pengekalan reseptor antigen sel T yang sangat terpelihara diperlukan untuk penggabungan molekul isyarat utama.


Pilihan akses

Dapatkan akses jurnal penuh selama 1 tahun

Semua harga adalah harga BERSIH.
PPN akan ditambahkan kemudian semasa pembayaran.
Pengiraan cukai akan diselesaikan semasa pembayaran.

Dapatkan akses artikel terhad atau penuh pada ReadCube.

Semua harga adalah harga BERSIH.


Metabolisme sel-T

Seperti hampir semua sel, sel T8 CD menghasilkan tenaga melalui glikolisis, fosforilasi oksidatif (OXPHOS), dan pengoksidaan asid lemak (FAO). Proses-proses ini memetabolisme glukosa dan asid lemak untuk menghasilkan tenaga dengan menghasilkan perantaraan yang memasuki kitaran asid tricarboxylic (TCA) yang menghasilkan pembawa elektron yang membantu pengeluaran adenosin trifosfat (ATP) melalui rantai pengangkutan elektron. Selain jalur ini, sel T8 CD8 juga menggunakan input alternatif ke TCA melalui metabolisme glutamin dan glutamat. Mengandalkan setiap jalur ini mempunyai kelebihan yang sesuai dengan subset sel T tertentu, dan dengan demikian metabolisme sel T88 diselaraskan dengan baik untuk memungkinkan fungsi imunologi yang optimum. 7

Apabila sel T8 CD naif, atau belum menemui antigen kognitif, kelangsungan hidup melalui penghasilan tenaga yang cekap sangat penting, dan oleh itu bergantung terutamanya pada OXPHOS dan FAO. OXPHOS menghasilkan jumlah tertinggi ATP per molekul glukosa yang dimetabolismekan, dan dicapai melalui katabolisme glukosa menjadi piruvat, yang memasuki mitokondria dan kitaran TCA. FAO juga menggunakan fungsi mitokondria, memecah asid lemak ke dalam asetil-CoA input TCA. Walaupun proses ini sangat efisien, mereka tidak dapat memenuhi tuntutan bioenergetik sel T yang diaktifkan. 8

Semasa jangkitan virus akut, keperluan metabolik sel-sel T CD8 berubah dari katabolik menjadi anabolik kerana sel-sel naif diaktifkan melalui pengikatan spesifik antigen virus yang ditunjukkan oleh sel-sel penyampai antigen (APC), termasuk sel dendritik (DC), menjadi reseptor sel T mereka (TCR). 9 Pengikatan ini mendorong aktiviti piruvate dehydrogenase kinase, mendorong pergeseran metabolik dari OXPHOS ke glikolisis. Pergeseran ini ditingkatkan oleh ligasi reseptor kostimulasi, misalnya, CD28, yang membawa kepada fosforilasi protein kinase B (AKT) melalui jalur fosfoinositol 3-kinase (PI3K). Ini mendorong pengaktifan sasaran mamalia jalur rapamycin (mTOR), meningkatkan aktiviti MYC dan faktor 1-alpha (HIF1α) yang disebabkan oleh hipoksia, yang mendorong transkripsi pengangkut glukosa dan enzim glikolitik. 10, 11 pengaktifan berdasarkan TCR juga menghasilkan peningkatan regulasi glutaminolisis dan jalur fosfat pentosa, yang menyumbang kepada pengeluaran spesies oksigen reaktif. Ini meningkatkan aktiviti MYC, meningkatkan lagi fluks glikolitik semasa pengaktifan sel-T 12 (Gamb. 1).

Peralihan ke glikolisis memberikan tenaga tambahan untuk sel T8 CD8 yang diaktifkan, juga dikenal sebagai sel T efektor, untuk membersihkan patogen dengan mendorong apoptosis pada sel inang yang dijangkiti atau rosak. Sel-sel T berkesan melaksanakannya dengan menghasilkan sitokin keradangan, seperti interferon-gamma (IFNγ) dan faktor nekrosis tumor-alpha (TNFα), dan faktor sitotoksik, seperti granzim B dan perforin. Sebagai tambahan kepada pengaktifan TCR, tindak balas efektor dipromosikan oleh sel pembantu, termasuk makrofag dan sel CD4, 13, 14 melalui penghasilan sitokin, misalnya interleukin (IL) -2, yang dapat meningkatkan percambahan sel T8 CD8 dengan mengaktifkan laluan mTOR. 15 Peningkatan proliferasi sebagai tindak balas terhadap jangkitan akut yang disediakan oleh pemberian isyarat IL-2 diperlukan untuk menghasilkan bilangan sel T spesifik antigen yang mencukupi untuk bertindak balas terhadap patogen yang diberikan, tetapi juga sangat menuntut secara bertenaga, dengan kitaran sel sesingkat 2 jam . 16 Pertumbuhan dan keperluan eksponensial ini untuk menghasilkan sejumlah besar dan jenis faktor sitotoksik memerlukan peningkatan penggunaan sumber dan pengeluaran tenaga yang cepat. 17 Oleh itu, apabila sel T8 CD8 beralih dari keadaan naif ke keadaan efektor, perlu juga mereka bergerak dari metabolisme berasaskan glikolitik OXPHOS- ke aerobik. Pemberian isyarat IL-2 juga dapat mengubah aspek lain dari metabolisme sel yang mempengaruhi fungsi efektor CD8, mengatur jalan yang berkaitan dengan autophagy, 18 yang telah dinyatakan penting untuk kelangsungan hidup sel T8 dan pembentukan memori semasa jangkitan virus. 19 Selain itu, CVI tertentu seperti HCV dapat memodulasi autophagy untuk menolong diri mereka sendiri dalam membantu replikasi virus. 20 Sitokin lain seperti IL-7, IL-15 dan IL-10 juga mempunyai kemampuan untuk memodulasi proses metabolik seperti glikolisis, mengubah pengaktifan sel T8 dan fungsi efektor. Knockout IL-7 telah terbukti dapat mengurangkan glikolisis, dan IL-10 dan IL-15 telah terbukti dapat mengurangkan isyarat pengaktifan yang meningkatkan glikolisis. 21-23 Gabungan, faktor-faktor ini menyebabkan puncak pengaktifan imun dan pembersihan patogen semasa jangkitan virus akut. 24

Setelah berjaya membersihkan jangkitan akut oleh sel-sel CD8 efektor, sebilangan kecil membezakan menjadi sel T memori yang dipertahankan tanpa adanya antigen spesifiknya. Ini adalah sel-sel rehat, seperti sel-T naif, tetapi mampu bertindak balas terhadap restimulasi oleh antigen yang sama, memicu tindak balas imun adaptif sekunder jauh lebih cepat daripada tindak balas sel naif. Untuk bertindak balas dengan cara sedemikian, sel T memori telah meningkatkan kapasiti pernafasan mitokondria (SRC), dan telah diperhatikan mempunyai massa mitokondria lebih tinggi daripada sel T8 efektor. 25, 26 SRC yang dipertingkatkan ini adalah tanda peningkatan pergantungan pada OXPHOS. Walau bagaimanapun, banyak kajian menunjukkan bahawa sel T memori bergantung pada FAO dan OXPHOS, dengan ubat, metformin dan rapamycin, yang diketahui dapat meningkatkan aktiviti protein kinase (AMPK) yang diaktifkan adenosin monofosfat (AMP) dan mengurangkan aktiviti mTOR, yang mendorong pengembangan sel CD8 memori khusus antigen. 27-30 Bersama-sama, perubahan metabolik yang menyertai peralihan dari naif ke efektor ke sel memori semasa pembezaan sel T adalah ciri fluks metabolik yang berkaitan dengan tindak balas imun terhadap jangkitan virus akut.


Perbincangan

Kepentingan fosfatase Ssu72 tidak dihargai sehingga kini. Walau bagaimanapun, kajian gangguan gen kami dengan jelas menunjukkan kekurangan kelebihan antara Ssu72 dan fosfatase lain dalam imuniti adaptif. Kajian ini mendedahkan peranan penting bagi fosfatase Ssu72 dalam mengawal keseimbangan homeostatik antara pembezaan sel T dan sel T sel pengatur di pinggiran. Walaupun jumlah relatif Ssu72 dalam membran sel jauh lebih rendah daripada pada sitoplasma atau nukleus, jelas diperhatikan bahawa Ssu72 berpindah ke membran sel sebagai tindak balas terhadap pengaktifan TCR dan IL-2R, menunjukkan peranan untuk Ssu72 sebagai TCR Fosfatase responsif isyarat (Gamb. 9).

Model untuk fungsi Ssu72 dalam pembezaan pTreg. Perbincangan terperinci mengenai model ini disediakan dalam teks

Semasa pengembangan sel T, pemilihan timik membawa kepada pengembangan sel regulator (T reg) FoxP3 + T, yang memainkan peranan penting dalam menjaga toleransi diri. 49,50 Rangsangan utama pengembangan sel T yang timik dan matang adalah isyarat TCR. PLCγ1 adalah molekul penguat penting dalam transduksi isyarat TCR setelah pengaktifan, protein ini menghidrolisis membran lipid fosfatidylinositol 4,5-bifosfat untuk menghasilkan diacylglycerol dan inositol 1,4,5-trisphosphate. 51 Kapasiti PLCγ1 untuk mengatur beberapa jalur isyarat dan faktor transkripsi telah menarik minat yang besar terhadap peranan biologinya. Sesungguhnya, kekurangan PLCγ1 membebaskan pengeluaran TCR dan pengeluaran sitokin. 37 Lebih-lebih lagi, kekurangan PLCγ1 mengganggu perkembangan dan fungsi sel T regulator FoxP3 +, menyebabkan gejala keradangan / autoimun. Menariknya, tikus dengan kekurangan Ssu72 keturunan T-sel didapati mempunyai fenotip dan lesi patologi yang sangat serupa dengan tikus dengan kekurangan PLCγ1 keturunan T-sel. Begitu juga, sistem gugur global gen Ssu72 adalah mematikan embrio, seperti halnya gen PLCγ1. 24,52 Penemuan kami memberikan bukti kuat bahawa interaksi antara Ssu72 dan PLCγ1 adalah penting untuk isyarat TCR (Gamb. 9). Fenotip yang konsisten yang terhasil dari penghambatan interaksi antara Ssu72 dan PLCγ1 pada tikus menunjukkan kerosakan toleransi periferi. Di samping itu, pemecatan bersyarat Ssu72 menunjukkan peranan penting bagi Ssu72 dalam isyarat yang dimediasi oleh TCR, percambahan sel, dan rangsangan pengeluaran IL-2 dan IFNγ. Sel FoxP3 + Treg dari tikus cacat Ssu72 tidak dapat menekan percambahan sel T konvensional, yang menunjukkan bahawa interaksi Ssu72-PLCγ1 sangat penting untuk fungsi penekanan sel T4 CD4 + CD25 + di pinggiran (Gamb. 9). Namun, kami tidak mengecualikan kemungkinan transduksi sinyal yang dimediasi oleh PLCγ1 juga diatur melalui protein pengikat Ssu72 yang tidak dikenali saat ini. Oleh itu, mekanisme molekul yang mendasari di mana rangkaian isyarat PLCγ1 diselaraskan oleh hipofosforilasi yang dimediasi oleh Ssu72 masih memerlukan penjelasan lebih lanjut.

Isyarat TCR mencetuskan lata isyarat Ssu72-PLCγ1 dengan cara yang bergantung pada fosforilasi. LAT juga mengkoordinasikan isyarat TCR dengan cara yang bergantung pada fosforilasi selepas rangsangan reseptor. 38,39,53 LAT fosforilasi pada Y132 penting untuk pengambilan PLCγ1 setelah fosforilasi oleh ZAP-70. Pengikatan Ssu72 ke PLCγ1 mendorong penyahfosforilasinya. Fosforilasi penting untuk pengaktifan dan penurunan protein. Sebagai contoh, MARK aktif yang difosforilasi oleh LKB1 disasarkan untuk penurunan oleh kompleks SCF. 54 Walaupun kajian lebih lanjut diperlukan untuk mengenal pasti lokasi pengubahsuaian yang tepat dan kesan Ssu72 pada PLCγ1, kami mendapati bahawa kehilangan Ssu72 membawa kepada hiperfosforilasi dan pengurangan PLCγ1 (Gamb. 5b, c). Hasil ini menunjukkan bahawa ekspresi Ssu72 ditingkatkan oleh penglibatan TCR, mengekalkan tahap PLCγ1 untuk menukar isyarat rangsangan TCR menjadi tindak balas selular yang sesuai dan selanjutnya memodulasi aktiviti PLCγ1 untuk mencegah pengaktifannya yang tidak terkawal. Oleh itu, isyarat PLCγ1 yang dimediasi oleh Ssu72 akhirnya membawa kepada tindak balas efektor selular dan transkrip di pinggiran.

Walaupun kami tidak dapat melihat interaksi langsung antara pemberian isyarat Ssu72 dan TGFβ, kekurangan Ssu72 secara signifikan mengurangkan daya tindak balas sel terhadap isyarat IL-2 dan TGFβ. Pemberian isyarat IL-2 diatur secara negatif oleh Socs1, yang distabilkan dan difosforilasi oleh Pim1 kinase. 55,56 Selain itu, fosforilasi reseptor TGFβ 2 di Ser416 menghalang aktiviti kinasenya. 57 Pemerhatian ini menyokong kemungkinan bahawa Ssu72 mendeposforilasi reseptor IL-2 dan / atau TGFβ atau secara negatif mengatur sumbu isyarat IL-2 dan TGFβ, yang penting untuk mengekalkan transduksi isyarat IL-2 dan TGFβ dan mendorong ekspresi Foxp3 dalam sel Treg periferal . Sel Naive T yang dirangsang oleh kepekatan TGFβ yang tinggi mampu membezakan menjadi sel T regulator Foxp3 +. Walau bagaimanapun, tahap TGFβ yang tinggi ini jarang berlaku dalam keadaan fisiologi. Menariknya, tahap ekspresi Ssu72 dikawal oleh isyarat yang dimediasi oleh reseptor. Pemerhatian ini menunjukkan bahawa rangsangan TCR atau IL-2 meningkatkan ekspresi Ssu72 dan peningkatan Ssu72 memudahkan pembezaan sel T yang diaktifkan menjadi sel Treg. Autocrine TGFβ yang dirembeskan oleh Tregs seterusnya meningkatkan pengembangan sel Treg. Pemerhatian ini juga disokong oleh fenomena redaman CIA sebagai tindak balas terhadap ekspresi Ssu72 eksogen, yang mengakibatkan peningkatan jumlah Tregs. 28 Oleh itu, status tahap dan aktiviti Ssu72 dalam pelbagai keadaan fisiologi adalah penting untuk pembezaan sel T pengawalseliaan.

Kehilangan Ssu72 menyebabkan penurunan populasi pTreg secara dramatik dan penghambatan pembezaan iTreg yang hampir lengkap dalam keadaan polarisasi iTreg, namun sel T kekurangan Ssu72 menunjukkan tahap sitokin penguat IL-2 dan IFNγ yang tinggi. Hasil ini nampaknya bertentangan dengan peranan umum IL-2 dan IFNγ dalam sel Treg. Walau bagaimanapun, hasil pada tikus kekurangan Ssu72 menunjukkan bahawa sel T tetap tidak dapat dibezakan dan mengekalkan fungsi sel T4 CD4 + daripada menunjukkan kecacatan fungsi sel Treg yang berbeza setelah kehilangan Ssu72. Bukti kami nampaknya menyokong hipotesis ini kerana dalam keadaan polarisasi iTreg, NFAT1 dalam sel cKO CD4 + T sebahagian besarnya dilokalkan ke nukleus berbanding dengan NFAT1 di sel WT iTreg. NFAT1 yang terkonsentrasi dalam nukleus sel TKK dapat sangat memudahkan induksi gen sasaran, seperti Ifng dan Il2. Pemerhatian ini menimbulkan kemungkinan bahawa PLCγ1 residu hiperfosforilasi diaktifkan dan cukup untuk merangsang translokasi NFAT1 ke dalam nukleus, walaupun tahap PLCγ1 menurun dengan penurunan Ssu72 (Gambar 3 dan Gambar 5c). Hasil ini menunjukkan bahawa Ssu72 sangat diperlukan untuk pembezaan sel CD4 + T yang naif menjadi sel pTreg dan iTreg. Lebih-lebih lagi, tikus kekurangan Ssu72, bebas dari status ekspresi IL-2 mereka, menunjukkan keradangan usus spontan menyerupai IBD pada manusia. Walau bagaimanapun, pada tikus, kekurangan Ssu72 tidak menyebabkan limfoproliferasi besar atau keradangan multiorgan. Disfungsi tTregs telah terlibat dalam patofisiologi penyakit autoimun sistemik. Walaupun kehilangan Ssu72 menyebabkan enteritis usus spontan, radang paru-paru, dan peningkatan kerentanan terhadap kolitis, itu tidak mendorong penyakit autoimun sistemik yang lain. Penemuan ini mungkin disebabkan oleh penurunan pembangunan pTreg dan iTreg tetapi bukan pengembangan tTreg.

Kehilangan Ssu72 mengurangkan bahagian tTreg dalam timus sebanyak separuh, tetapi pengurangan ini tidak sehebat pengurangan dalam proporsi pTreg. Tahap di mana induksi Foxp3 berlaku semasa proses bertingkat yang mencirikan perkembangan Treg dalam timus tetap tidak jelas. Walaupun beberapa kajian melaporkan bahawa ekspresi Foxp3 dapat diperhatikan pada tahap positif ganda (DP), 58 yang lain menunjukkan bahawa sel Treg yang diasingkan dari tahap negatif ganda (DN) mempunyai ekspresi Foxp3 yang tinggi. 59 Oleh kerana kita menyeberangi tikus Ssu72 f / f dengan tikus transgenik yang menyatakan Cre di bawah kendali promoter CD4, kemungkinan timbul bahawa Tregs tertentu menunjukkan ekspresi Foxp3 sebelum penghapusan Ssu72. Foxp3 + CD4 + Treg di mana Ssu72 tidak tersingkir sepenuhnya yang dihasilkan pada tikus cKO yang diedarkan dan berkembang di tisu periferal untuk mengimbangi kekurangan Treg. Anggapan ini selanjutnya disokong oleh peningkatan frekuensi BrdU + Tregs dan ketiadaan penyakit autoimun sistemik, yang menunjukkan bahawa Ssu72 terlibat dalam induksi Foxp3 pada pTregs tetapi tidak dalam percambahan dan penindasan tTreg. Yang penting, pemerhatian kami sekarang menyokong penemuan bahawa dibandingkan dengan tikus Ssu72 f / f CD4-Cre, tikus dengan penghapusan spesifik sel Treg gen Ssu72 menunjukkan fenotip yang serupa tetapi penyakit autoimun sistemik yang lebih teruk. Namun, untuk membezakan peranan tepat Ssu72 antara populasi pTreg dan tTreg, kajian lebih lanjut diperlukan untuk menjelaskan peranan Foxp3-YFP / iCre. 60

TH17 pembezaan memerlukan TGFβ dan IL-6 untuk mendorong ungkapan RORγt dan juga IL-17. 61 Namun, sebagai tindak balas kepada TGFβ, sel CD4 + T naif yang kekurangan Ssu72 dibezakan menjadi TH17 sel, sementara Smad2 / 3 tidak difosforilasi dengan cekap. Lebih-lebih lagi, populasi sel cKO CD4 + T menunjukkan peningkatan jumlah sel IL-17 + pada tikus yang dirawat DSS. Menurut laporan sebelumnya, sel IL-17 + T membezakan melalui rangsangan dengan IL-6, IL-23, dan IL-1β dengan ketiadaan TGFβ. 62 Di samping itu, tidak seperti pembezaan yang bergantung kepada TGFβ, generasi T yang bebas TGFβH17 sel mencetuskan EAE alergi eksperimen yang teruk dan dikaitkan dengan peningkatan sel T positif ganda IFNγ dan IL-17. 62 Yang penting, IFNγ + IL-17 + TH17 sel diperhatikan pada lesi tisu dalam keadaan penyakit autoimun. 63 Oleh itu, ada kemungkinan bahawa Ssu72 biasanya mengatur lata isyarat IL-6 dan / atau IL-23 yang dimediasi oleh reseptor untuk menghalang ekspresi Tbx21 dan kekurangan Ssu72 mengubah TH17 sel menjadi lebih patogen IFNγ + IL-17 + TH17 sel. Hipotesis ini disokong oleh hasil kami yang menunjukkan bahawa kekurangan Ssu72 meningkatkan kerentanan terhadap kolitis yang disebabkan DSS dan bahagian IFNγ + IL-17 + TH17 sel dalam tisu mukosa.

Kerentanan yang meningkat terhadap kolitis DSS disebabkan oleh penurunan ekspresi Ssu72 dan kekurangan sel pTreg yang teruk. Lebih-lebih lagi, kekurangan Ssu72 menimbulkan tindak balas keradangan yang mendalam pada tisu mukosa seperti tisu paru-paru dan usus. Sel Treg telah terlibat dalam patofisiologi penyakit autoimun sistemik, dan bilangan dan peranan fungsional Tregs mencerminkan heterogenitas penyakit ini. 12 Perubahan dalam bilangan sel Treg mungkin disebabkan oleh peningkatan drastik dalam tahap IL-2 dan IFNγ yang beredar, yang diperlukan bukan hanya untuk pengembangan dan kelangsungan sel T tetapi juga untuk AICD. 64 Dalam kajian ini, tahap tinggi sitokin efektor IL-2 dan IFNγ pada tikus dengan kekurangan Ssu72 mungkin menyebabkan AICD yang bergantung pada Fas memodulasi homeostasis sel-T. Oleh itu, penghambatan pengembangan sel Treg pada tikus kekurangan Ssu72 kemungkinan disebabkan bukan sahaja oleh penurunan ekspresi Foxp3 pada sel CD4 + CD25 + T tetapi juga oleh peningkatan AICD kerana rembesan tahap tinggi IL-2 dan IFNγ oleh CD4 + Sel T.

Lata PI3K / Akt / mTOR adalah jalur isyarat utama di hilir IL-2 dan berkait rapat dengan metabolisme sel. Bukti baru-baru ini menunjukkan bahawa Tregs menggunakan glikolisis aerobik untuk mewujudkan fungsi penekan penuh mereka. 65 Mekanisme metabolik ini banyak dikendalikan oleh paksi isyarat PI3K / Akt / mTOR. 65 Bukti terkini semakin menunjukkan bahawa interaksi antara isyarat IL-2 dan metabolisme Treg penting untuk imunomodulasi. Walaupun kajian lanjutan diperlukan untuk memahami kemungkinan peranan Ssu72 dalam pengeluaran IL-2 dan metabolisme Treg melalui isyarat PI3K / Akt / mTOR, pemerhatian kami yang tidak diterbitkan menunjukkan bahawa adipose Ssu72 dikaitkan dengan mekanisme isyarat yang berkaitan dengan β-oksidasi semasa lipolisis dan berpotensi mengatur aktiviti AMPK. Pengoksidaan asid lemak umumnya dikaitkan dengan fenotip anti-radang dan mengekalkan kestabilan keturunan Treg. Tregs menyebabkan tahap AMPK yang tinggi, yang secara serentak mendorong pengoksidaan asid lemak sambil menghalang isyarat mTOR dan glikolisis berikutnya. 66 Dalam usus, asid lemak rantai pendek juga diketahui dapat menghalang mTOR. 67 Selain itu, sel tTreg dan pTreg / iTreg sangat berbeza dalam mekanisme pengoksidaan asid lemak mereka: sel pTreg / iTreg umumnya bergantung pada asid lemak eksogen untuk keperluan metabolisme mereka. 68 Walau bagaimanapun, tidak dapat dipastikan sama ada sel tTreg mengimport asid lemak eksogen secara in vivo. 69 Mengingat pemerhatian ini secara kolektif, ada kemungkinan Ssu72 juga mempengaruhi metabolisme, terutama melalui kestabilan keturunan pTreg / iTreg dan fungsi penekan. Ringkasnya, pengubahsuaian epigenetik melalui hipofosforilasi untuk penukaran sel-sel iTreg yang tidak stabil menjadi sel-sel iTreg yang stabil adalah penembusan utama dalam aplikasi klinikal, dan pendekatan genetik dan epigenetik yang bertujuan untuk meningkatkan aktiviti Ssu72 sehingga merupakan strategi penting untuk induksi pengembangan sel Treg, periferal pengembangan, dan penindasan.


Tug Perang Pemakanan: Sel T vs Lingkungan Mikro Tumor

Pertandingan Berkhasiat

Telah lama dihargai bahawa potensi sitotoksik sel T CD8 + (CTL) terganggu pada tumor (83). Laporan yang muncul menunjukkan bahawa tumor dan sel T diaktifkan berkongsi program metabolik yang sama untuk bertahan hidup, sehingga menetapkan tahap untuk pertempuran berterusan (atau tarik perang) untuk nutrien (40, 42, 84). Beberapa bukti membuktikan pendirian ini kerana tumor dengan mutasi peningkatan fungsi dalam enzim yang terlibat dalam glikolisis telah meningkatkan daya tahan terhadap imuniti sel T. Ciri ini tidak bergantung kepada ekspresi reseptor penghambat checkpoint (84). Sebagai contoh, dalam karsinoma sel ginjal, ekspresi Glut1 pada tumor berkorelasi terbalik dengan penyusupan sel CD8 + T dan kapasiti sitolitik (43). Lebih-lebih lagi, tumor pepejal terdiri daripada populasi heterogen dengan penyesuaian metabolik yang berbeza yang mengatasi sel T dalam pengambilan glutamin, glukosa dan asid amino ( Rajah 3A ). Di kawasan hipoksia, tumor menggunakan glukosa dan glutamin melalui tindakan HIF-1 & # x003b1, faktor transkripsi yang disebabkan oleh hipoksia, penting untuk mengekalkan pemecahan glukosa dan glutamin di bawah tekanan oksigen (84, 85). Mekanisme yang sama yang membolehkan tumor berkembang dapat menghalangi potensi anti-tumor sel T kerana hipoksia yang dirasakan oleh protein prolil-hidroksilase (PHD) dapat mencegah perlindungan sel T terhadap lesi metastatik di paru-paru dengan mengatur gen glikolisis (86). Kerana sifat heterogen massa tumor, kawasan hipoksia memungkinkan pengembangan kawasan tumor yang sangat glikolitik yang menyumbang kepada persekitaran mikro tumor berasid (TME) (87, 88). Sumbangan ini dapat dikaitkan, sebahagiannya, dengan rembesan laktat, yang bergantung pada pengangkut proton dan dapat merugikan pengaktifan sel T (89, 90). Laktat mesti dieksport keluar dari sel bersama dengan ion H + untuk mengekalkan homeostasis dan mengekalkan glikolisis (91). Apabila dieksport oleh sel tumor, laktat menghalang pengaktifan sel T dengan mengubah kecerunan merentasi pengangkut laktat, dengan itu mencegah kitar semula produk sampingan glikolitik dan mencegah glikolisis pada sel T dan NK (87 & # x0201389, 92). Penumpukan laktat dan proton membawa kepada pengasidan (pH & # x0003c6.4) tumor, seterusnya berfungsi sebagai fungsi sel sel T (93, 94). Selanjutnya, bukti terkini menunjukkan bahawa laktat dapat berfungsi sebagai substrat untuk mempromosikan populasi imunosupresif sel T pengatur (Treg) hadir di TME (95, 96).

Pusat pemeriksaan metabolik dan imunologi yang menghalang imuniti tumor sel T. (A) Tumor dapat menyesuaikan metabolisme mereka sebagai tindak balas kepada tekanan pemakanan untuk bersaing dengan lebih baik dan membersihkan glukosa dan asid amino untuk menekan bioenergetik sel T. (B) Rangsangan kronik di tempat tidur tumor membawa kepada ekspresi reseptor pusat pemeriksaan imun seperti PD-1 / PD-L1, CTLA-4, LAG-3, dan mereka menjalankan fungsi metabolik negatif dalam sel T. (C) Tambahan pula, ketidakseimbangan ion, ketersediaan oksigen, dan metabolit mempengaruhi fungsi sel T. Dengan produk sel-sel imunosupresif, serpihan sel dan metabolit tumor mewujudkan keadaan yang menyumbang kepada keletihan metabolik sel-sel T khusus tumor.

Metabolisme Treg Intratumoral

Sel T peraturan (Tregboleh secara langsung dan tidak langsung membantutkan tindak balas sel CD8 + T sitotoksik terhadap tumor (97). Begitu juga dengan sel CD4 T radang konvensional, Treg boleh mendorong mesin glikolitik semasa penglibatan TCR, namun Treg melengkapkan metabolisme mereka dengan mendorong biosintesis asid lemak dan fosforilasi oksidatif yang membolehkan mereka bertahan lebih lama daripada rakan-rakan keradangan mereka (98). Sebenarnya, Treg bergantung pada ekspresi dan fungsi kompleks rantai pengangkutan elektron III untuk mengekalkan fungsi penindasannya, kerana penghapusan komponen kompleks III membawa kepada autoimun yang mematikan dalam masa 25 hari pada tikus dan meningkatkan kekebalan tumor pada tumor melanoma B16 setelah penghapusan yang diinduksi (99). Ketergantungan pada metabolisme asid lemak dan rantai pernafasan memberikan Treg dengan kelebihan metabolik untuk berkembang dalam tumor kerana kekurangan glukosa yang ada dan menghasilkan tahap laktat yang tinggi, keadaan metabolik yang tidak hanya menghentikan aktiviti sitotoksik tetapi juga menyediakan sumber bahan bakar alternatif untuk tumor yang menyusup Treg (100). Seperti yang dinyatakan dengan penghapusan kompleks III, kerentanan tumor yang dapat disusupi Treg wujud dan boleh dieksploitasi untuk menstabilkan fungsi penindasan mereka. Sesungguhnya, Treg kestabilan dapat terganggu apabila sekatan CTA-4 digunakan pada tumor yang mengalami gangguan glikolisis, melalui pemrograman metabolik Treg menuju glikolisis dan condong ke arah fenotip inflamasi, suatu proses yang dihambat ketika tumor mempunyai kapasiti glikolitik tinggi (101). Penemuan ini berpotensi besar untuk diterjemahkan ke klinik, kerana dapat disasarkan menggunakan agen farmasi.

Sebatian Imunosupresif

Tumor secara tidak langsung menghilangkan CD8 + dan sel pembantu CD4 + T dari nutrien metabolik yang diperlukan untuk fungsi dan kelangsungan hidup mereka. Salah satu contoh kekurangan nutrien ini untuk sel imun didorong oleh pengumpulan kalium [K +] dalam cecair interstitial tumor, yang bertindak untuk menekan pengangkut asid amino dan glukosa dalam sel T ( Rajah 3B ) (102). Kekurangan nutrien menghabiskan kumpulan nukleositosol asetil CoA dalam sel T, mencegah asetilasi IFNG penganjur dan dengan itu merosakkan pengeluaran IFN mereka & # x003b3 (49, 103). Laluan ini memainkan peranan penting dalam memodulasi landskap epigenetik sel-sel T.

Mekanisme lain kekurangan nutrien tidak langsung dimediasi oleh produk sampingan T penekanpendaftaran sel, sel tumor, dan sel imun penekan lain dalam TME. Treg menghasilkan adenosin pada tumor dengan pemangkinan CD39 / CD73 (ATP & # x02192 ADP & # x02192 Adenosine, seperti yang ditunjukkan dalam Rajah 3B . Adenosine adalah molekul penekan yang mengikat reseptor adenosin (A2AR) pada sel T sitotoksik dan menekan fungsinya melalui mengurangkan isyarat NfkB (104) atau dengan mendorong fungsi penekanan pada sel T pengatur (105). Selanjutnya, produk sampingan metabolik tumor, seperti kolesterol, dapat menyebabkan tekanan metabolik pada sel T. Secara khusus, kolesterol yang berasal dari tumor mendorong tekanan ER yang menghalang keupayaan sel T untuk mengeluarkan sitokin. Selanjutnya, tindak balas tekanan ER mendorong faktor XBP-1 yang secara langsung dapat meningkatkan ekspresi PD-1, TIM-3, dan LAG-3, molekul imunosupresif penting yang memantapkan keletihan sel T (106). Tumor bukan sahaja mengeluarkan molekul imunosupresif, tetapi juga sel imun lain mengambil nutrien yang bermanfaat bagi sel T dan dapat menghasilkan metabolit imunosupresif. Sebagai contoh, makrofag jenis M2 pada tumor menggunakan L-arginine dengan cara yang bergantung pada arginase-1 dan dapat menguraikan triptofan dengan memecahnya menjadi derivatif kynurenine imunosupresif melalui indoleamine-2,3-oxygenase (IDO) (56). Ini adalah beberapa mekanisme yang mendorong perbincangan silang metabolik antara tumor dan sel imun. Oleh itu, banyak produk sampingan metabolisme sel bersinergi dalam tumor untuk menekan sel T daripada memenuhi potensi mereka untuk membasmi tumor dan cenderung juga menjadi halangan dalam pertumbuhan TIL dari biopsi tumor ( Rajah 3B ). Sebagai tambahan kepada tarikan metabolik ini, fungsi efektor sel T dibatasi oleh reseptor penghambat pada tumor dan elemen inang imunosupresif, seperti myeloid dan Treg sel.


BAHAN TAMBAHAN

Rajah S1. Pengurangan jumlah glutamin dalam medium kultur menghalang penukaran sel CD4 + T yang naif menjadi sel Foxp3 + T.

Rajah S2. Status metilasi TSDR serupa di iTpendaftaran dan Tpendaftaran sel dihasilkan tanpa adanya glutamin.

Rajah S3. Strategi untuk pemurnian sel Foxp3 + CD4 + T dengan sitometri aliran.

Rajah S4. Sel CD4 + T Naïve mengeluarkan IFN-γ selepas rangsangan di bawah TH1-keadaan polarisasi dalam medium kekurangan glukosa.


Limfosit T sitotoksik dan Sel Pembunuh Semula Jadi

Stephen L. Nutt, Nicholas D. Huntington, dalam Imunologi Klinikal (Edisi Kelima), 2019

Pengaktifan Awal

Sel Nïve T sentiasa beredar melalui organ limfoid sekunder, di mana pertemuan antigen berlaku. Untuk tindak balas CTL, antigen dibawa ke kelenjar getah bening melalui sistem limfa oleh APC (Gamb. 17.2). APC ini biasanya DC yang matang setelah pengambilan antigen dalam tisu nonlymphoid dan berpindah ke kelenjar getah bening. Antigen ini hanya dikenali apabila dikomplekskan dengan molekul MHC. APC menurunkan protein sendiri atau asing (berasal dari patogen) menjadi serpihan yang lebih pendek (umumnya 8-10 asid amino panjangnya) oleh tindakan protease dalam sitosol. Mereka kemudian diangkut ke dalam lumen retikulum endoplasma, di mana ia dimuat ke molekul MHC kelas I yang baru disintesis untuk persembahan di permukaan sel (Bab 6). Ini kemudian membolehkan APC berkomunikasi dengan sel T CD8 antigen khusus melalui interaksi antara molekul TCR dan MHC.

Di kelenjar getah bening, CTL mengimbas APC untuk kehadiran peptida antigen yang dikomplekskan dengan molekul MHC kelas I, suatu proses yang disebut pengawasan imun. In the absence of a specific recognition by the TCR, the encounter is only transient, and the T cell continues on to another APC to repeat the process. If the MHC class I–peptide complex is bound by the TCR and initiates signaling, a more lasting interaction occurs.

TCR activation promotes polarization of the T cell and formation of the “immunological synapse.” 6 The immunological synapse is a highly structured body that functions to concentrate TCR signaling in a defined area. It is associated with the selective recruitment of signaling molecules and exclusion of negative regulators. The synapse is stabilized by a ring of adhesion molecules, including, for example, LFA-1, which binds to ICAM1 on the APC (see Fig. 17.1 ). For a T cell to become fully active, costimulation through a second signaling pathway is required. 6 Many costimulators that have been identified share the common characteristic of being transmembrane receptors, often of the TNFR superfamily, that bind transmembrane ligands on the APC. The most important costimulator, CD28, binds the ligands CD80 (B7.1) and CD86 (B7.2), both of which are expressed on activated APCs. Costimulation results in the clonal expansion of CTLs with the selected antigen specificity. The expression of CD80/86 is tightly regulated. High-level expression occurs only after an APC receives activation signals, such as inflammatory cytokines, or components of the pathogens such as lipopolysaccharide. Costimulation via CD28 is most critical during the initiation of the immune response, as it promotes IL-2 production, which, in turn, supports the development of effector T cells. Naïve T cells that receive TCR stimulation in the absence of costimulatory signals can become nonresponsive to antigen, a state termed anergy.


Autoimuniti

Anne M Pesenacker , . Megan K Levings , in Current Opinion in Immunology , 2016

Regulation of FOXP3 mRNA and protein expression

Tregs are typically enumerated by measuring FOXP3 protein levels at a given time point, but often overlooked are changes in FOXP3 mRNA splicing and half-life, which have major affects on its function [ 1,3 ]. An intriguing study reported that expression of the two main FOXP3 splice variants in humans (FOXP3a, the full-length isoform equivalent to mouse Foxp3) and FOXP3b (which lacks exon 2 and has diminished repressive activity) is regulated by metabolism [ 19 •• ]. Inhibitors of glycolysis or fatty acid oxidation blocked TCR-induced FOXP3 expression and acquisition of suppressive function by Tconvs. Moreover, impaired secara in vitro induction of Tregs from patients with MS or T1D was associated with low glycolysis and low expression of FOXP3a. Mechanistically, glycolysis inhibition caused increased binding of enolase 1 to the FOXP3 promoter and TSDR region, inhibiting transcription. The same group showed that ex vivo human Tregs express higher levels of various glycolytic enzymes [ 20 ], further supporting a role for glycolysis in human Tregs. These findings in human Tregs are contradictory to multiple studies in mice reporting that Tregs preferentially use fatty acid oxidation as an energy source [ 21 ]. However, it is important to note that all these studies in mice have used secara in vitro differentiated Tregs, which may not be fully lineage committed. Moreover, Tregs and Tconvs have different kinetics of proliferation this is a major confounding factor limiting data interpretation since glycolysis activity changes profoundly depending on the rate of cell division. More studies of metabolism using ex vivo human Tregs that are controlled for measures of cell division are needed to fully understand the impact of glycolysis on FOXP3 expression and Treg function.

Micro RNAs (miRNAs) also regulate FOXP3 mRNA by binding, cleaving, destabilizing and/or targeting it to stress granules [ 22 ]. Activated naïve Tregs from subjects at risk for T1D have increased levels of miR-26a [ 23 ], which indirectly impairs FOXP3 function by decreasing expression of EZH2, a histone methyltransferase responsible for repressive epigenetic modifications. Normally FOXP3 and EZH2 associate, leading to repressive methylation at FOXP3-regulated loci [ 24 ] this activity is lost when there is increased miR-26a-induced degradation of EZH2. Accordingly, EZH2-deficient mouse Tregs cannot control autoimmunity and have defects in FOXP3-mediated gene-expression [ 25 • ].

In the context of inflammation, maintenance of FOXP3 protein expression is crucial for sustained tolerance. In Juvenile Idiopathic Arthritis (JIA) affected joints contain Tregs with high CD25 expression, a demethylated TSDR as well as suppressive function secara in vitro, yet these Tregs express low levels of FOXP3 [ 26 • ]. These FOXP3 lo Tregs have impaired IL-2R signaling, as judged by low pSTAT5, which is known to reduce FOXP3 mRNA and thus impairs the necessary renewal of at least 50% of FOXP3 proteins every ∼10 min [ 27 ]. As discussed below, this constant need for IL-2 signaling forms the basis for a variety of therapies currently being tested in autoimmunity.

By contrast to STAT5, STAT3 negatively regulates FOXP3 transcription by binding to a silencer element and reducing SMAD3 binding [ 28 ]. In psoriasis, Tregs seem to have heightened phosphorylated STAT3 and decreased suppressive function, possibly related to high levels of IL-6, IL-21 and/or IL-23 [ 29 ]. Selain itu, secara in vitro downregulation of FOXP3 protein in Tregs from JIA synovial fluid can be rescued by IL-6R-stimulated STAT3 activation [ 30 ]. Therefore depending on the context and activity of other signaling pathways, STAT3 may have positive or negative effects on Tregs.


Rujukan

1. Takahashi T, Tagami T, Yamazaki S, Uede T, Shimizu J, Sakaguchi N, et al. Immunologic self-tolerance maintained by CD25(+)CD4(+) regulatory T cells constitutively expressing cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4. J Exp Med. (2000) 192:303�. doi: 10.1084/jem.192.2.303

2. Wing K, Onishi Y, Prieto-Martin P, Yamaguchi T, Miyara M, Fehervari Z, et al. CTLA-4 control over Foxp3+ regulatory T cell function. Sains (2008) 322:271𠄵. doi: 10.1126/science.1160062

3. Onishi Y, Fehervari Z, Yamaguchi T, Sakaguchi S. Foxp3+ natural regulatory T cells preferentially form aggregates on dendritic cells secara in vitro and actively inhibit their maturation. Proc Natl Acad Sci Amerika Syarikat. (2008) 105:10113𠄸. doi: 10.1073/pnas.0711106105

4. Wing JB, Ise W, Kurosaki T, Sakaguchi S. Regulatory T cells control antigen-specific expansion of Tfh cell number and humoral immune responses via the coreceptor CTLA-4. Kekebalan (2014) 41:1013�. doi: 10.1016/j.immuni.2014.12.006

5. Thornton AM, Shevach EM. CD4+CD25+ immunoregulatory T cells suppress polyclonal T cell activation in vitro by inhibiting interleukin 2 production. J Exp Med. (1998) 188:287�. doi: 10.1084/jem.188.2.287

6. de la Rosa M, Rutz S, Dorninger H, Scheffold A. Interleukin-2 is essential for CD4+CD25+ regulatory T cell function. Eur J Immunol. (2004) 34:2480𠄸. doi: 10.1002/eji.200425274

7. Dɼruz LM, Klein L. Development and function of agonist-induced CD25+Foxp3+ regulatory T cells in the absence of interleukin 2 signaling. Nat Immunol. (2005) 6:1152𠄹. doi: 10.1038/ni1264

8. Pandiyan P, Zheng L, Ishihara S, Reed J, Lenardo MJ. CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cells induce cytokine deprivation-mediated apoptosis of effector CD4+ T cells. Nat Immunol. (2007) 8:1353�. doi: 10.1038/ni1536

9. Nakamura K, Kitani A, Strober W. Cell contact-dependent immunosuppression by CD4(+)CD25(+) regulatory T cells is mediated by cell surface-bound transforming growth factor beta. J Exp Med. (2001) 194:629�. doi: 10.1084/jem.194.5.629

10. Green EA, Gorelik L, McGregor CM, Tran EH, Flavell RA. CD4+CD25+ T regulatory cells control anti-islet CD8+ T cells through TGF-beta-TGF-beta receptor interactions in type 1 diabetes. Proc Natl Acad Sci Amerika Syarikat. (2003) 100:10878�. doi: 10.1073/pnas.1834400100

11. Collison LW, Workman CJ, Kuo TT, Boyd K, Wang Y, Vignali KM, et al. The inhibitory cytokine IL-35 contributes to regulatory T-cell function. Alam semula jadi (2007) 450:566𠄹. doi: 10.1038/nature06306

12. Joetham A, Takeda K, Taube C, Miyahara N, Matsubara S, Koya T, et al. Naturally occurring lung CD4(+)CD25(+) T cell regulation of airway allergic responses depends on IL-10 induction of TGF-beta. J Immunol. (2007) 178:1433�. doi: 10.4049/jimmunol.178.3.1433

13. Rubtsov YP, Rasmussen JP, Chi EY, Fontenot J, Castelli L, Ye X, et al. Regulatory T cell-derived interleukin-10 limits inflammation at environmental interfaces. Kekebalan (2008) 28:546�. doi: 10.1016/j.immuni.2008.02.017

14. Collison LW, Pillai MR, Chaturvedi V, Vignali DA. Regulatory T cell suppression is potentiated by target T cells in a cell contact, IL-35- and IL-10-dependent manner. J Immunol. (2009) 182:6121𠄸. doi: 10.4049/jimmunol.0803646

15. Miyara M, Sakaguchi S. Natural regulatory T cells: mechanisms of suppression. Trends Mol Med. (2007) 13:108�. doi: 10.1016/j.molmed.2007.01.003

16. Vignali DA, Collison LW, Workman CJ. How regulatory T cells work. Nat Rev Immunol. (2008) 8:523�. doi: 10.1038/nri2343

17. Sakaguchi S, Wing K, Onishi Y, Prieto-Martin P, Yamaguchi T. Regulatory T cells: how do they suppress immune responses? Int Immunol. (2009) 21:1105�. doi: 10.1093/intimm/dxp095

18. Miyara M, Sakaguchi S. Human FoxP3(+)CD4(+) regulatory T cells: their knowns and unknowns. Immunol Cell Biol. (2011) 89:346�. doi: 10.1038/icb.2010.137

19. Maeda Y, Nishikawa H, Sugiyama D, Ha D, Hamaguchi M, Saito T, et al. Detection of self-reactive CD8(+) T cells with an anergic phenotype in healthy individuals. Sains (2014) 346:1536�. doi: 10.1126/science.aaa1292

20. Marchingo JM, Kan A, Sutherland RM, Duffy KR, Wellard CJ, Belz GT, Lew AM, et al. T cell signaling. Antigen affinity, costimulation, and cytokine inputs sum linearly to amplify T cell expansion. Sains (2014) 346:1123�. doi: 10.1126/science.1260044

21. Hawkins ED, Turner ML, Dowling MR, van Gend C, Hodgkin PD. A model of immune regulation as a consequence of randomized lymphocyte division and death times. Proc Natl Acad Sci Amerika Syarikat. (2007) 104:5032𠄷. doi: 10.1073/pnas.0700026104

22. Turner ML, Hawkins ED, Hodgkin PD. Quantitative regulation of B cell division destiny by signal strength. J Immunol. (2008) 181:374�. doi: 10.4049/jimmunol.181.1.374

23. Hawkins ED, Markham JF, McGuinness LP, Hodgkin PD. A single-cell pedigree analysis of alternative stochastic lymphocyte fates. Proc Natl Acad Sci Amerika Syarikat. (2009) 106:13457�. doi: 10.1073/pnas.0905629106

24. Heinzel S, Binh Giang T, Kan A, Marchingo JM, Lye BK, Corcoran LM, et al. A Myc-dependent division timer complements a cell-death timer to regulate T cell and B cell responses. Nat Immunol. (2016) 18:96�. doi: 10.1038/ni.3598

25. Collison LW, Vignali DA. In vitro Treg suppression assays. Methods Mol Biol. (2011) 707:21�. doi: 10.1007/978-1-61737-979-6_2

26. Hawkins ED, Hommel M, Turner ML, Battye FL, Markham JF, Hodgkin PD. Measuring lymphocyte proliferation, survival and differentiation using CFSE time-series data. Nat Protoc. (2007) 2:2057�. doi: 10.1038/nprot.2007.297

27. Hommel M, Hodgkin PD. TCR affinity promotes CD8+ T cell expansion by regulating survival. J Immunol. (2007) 179:2250�. doi: 10.4049/jimmunol.179.4.2250

28. Hawkins ED, Turner ML, Wellard CJ, Zhou JH, Dowling MR, Hodgkin PD. Quantal and graded stimulation of B lymphocytes as alternative strategies for regulating adaptive immune responses. Nat Komuniti. (2013) 4:2406. doi: 10.1038/ncomms3406

29. Gett AV, Hodgkin PD. A cellular calculus for signal integration by T cells. Nat Immunol. (2000) 1:239�. doi: 10.1038/79782

30. Deenick EK, Gett AV, Hodgkin PD. Stochastic model of T cell proliferation: a calculus revealing IL-2 regulation of precursor frequencies, cell cycle time, and survival. J Immunol. (2003) 170:4963�. doi: 10.4049/jimmunol.170.10.4963

31. Rizzitelli A, Hawkins E, Todd H, Hodgkin PD, Shortman K. The proliferative response of CD4 T cells to steady-state CD8+ dendritic cells is restricted by post-activation death. Int Immunol. (2006) 18:415�. doi: 10.1093/intimm/dxh382

32. Waibel M, Christiansen AJ, Hibbs ML, Shortt J, Jones SA, Simpson I, et al. Manipulation of B-cell responses with histone deacetylase inhibitors. Nat Komuniti. (2015) 6:6838. doi: 10.1038/ncomms7838

33. Linsley PS, Wallace PM, Johnson J, Gibson MG, Greene JL, Ledbetter JA, et al. Immunosuppression dalam vivo by a soluble form of the CTLA-4 T cell activation molecule. Sains (1992) 257:792𠄵. doi: 10.1126/science.1496399

34. Curtsinger JM, Schmidt CS, Mondino A, Lins DC, Kedl RM, Jenkins MK, et al. Inflammatory cytokines provide a third signal for activation of naive CD4+ and CD8+ T cells. J Immunol. (1999) 162:3256�. 35. Baxter AG, Hodgkin PD. Activation rules: the two-signal theories of immune activation. Nat Rev Immunol. (2002) 2:439�. doi: 10.1038/nri823

35. Baxter AG, Hodgkin PD. Activation rules: the two-signal theories of immune activation. Nat Rev Immunol. (2002) 2:439�. doi: 10.1038/nri823

36. Bertram EM, Dawicki W, Watts TH. Role of T cell costimulation in anti-viral immunity. Semin Immunol. (2004) 16:185�. doi: 10.1016/j.smim.2004.02.006

37. Zehn D, Lee SY, Bevan MJ. Complete but curtailed T-cell response to very low-affinity antigen. Alam semula jadi (2009) 458:211𠄴. doi: 10.1038/nature07657

38. Cederbom L, Hall H, Ivars F. CD4+CD25+ regulatory T cells down-regulate co-stimulatory molecules on antigen-presenting cells. Eur J Immunol. (2000) 30:1538�. doi: 10.1002/1521-4141(200006)30:6�::AID-IMMU1538ϣ.0.CO2-X

39. Hou TZ, Qureshi OS, Wang CJ, Baker J, Young SP, Walker LS, et al. A transendocytosis model of CTLA-4 function predicts its suppressive behavior on regulatory T cells. J Immunol. (2015) 194:2148�. doi: 10.4049/jimmunol.1401876

40. Misra N, Bayry J, Lacroix-Desmazes S, Kazatchkine MD, Kaveri SV. Cutting edge: human CD4+CD25+ T cells restrain the maturation and antigen-presenting function of dendritic cells. J Immunol. (2004) 172:4676�. doi: 10.4049/jimmunol.172.8.4676

Keywords: T cells, regulatory T cells (Tregs), modeling and simulation, cytokines, immunity

Citation: Dowling MR, Kan A, Heinzel S, Marchingo JM, Hodgkin PD and Hawkins ED (2018) Regulatory T Cells Suppress Effector T Cell Proliferation by Limiting Division Destiny. Depan. Immunol. 9:2461. doi: 10.3389/fimmu.2018.02461

Received: 07 June 2018 Accepted: 04 October 2018
Published: 30 October 2018.

Benny Chain, University College London, United Kingdom

David Sansom, University College London, United Kingdom
Grégoire Altan-Bonnet, Division of Cancer Biology (NCI), United States
Rob J. De Boer, Utrecht University, Netherlands

Copyright © 2018 Dowling, Kan, Heinzel, Marchingo, Hodgkin and Hawkins. Ini adalah artikel akses terbuka yang diedarkan berdasarkan syarat-syarat Lesen Atribusi Creative Commons (CC BY). Penggunaan, pengedaran atau penerbitan semula di forum lain dibenarkan, dengan syarat penulis asal dan pemilik hak cipta dikreditkan dan bahawa penerbitan asal dalam jurnal ini disebut, sesuai dengan amalan akademik yang diterima. Penggunaan, pengedaran atau pembiakan tidak dibenarkan yang tidak mematuhi syarat-syarat ini.

*Correspondence: Mark R. Dowling, [email protected]

† These authors have contributed equally to this work

‡ Present Address: Julia M. Marchingo, Division of Cell Signalling and Immunology, School of Life Sciences, University of Dundee, Dundee, United Kingdom


Tonton videonya: PART 3 Matematik Tingkatan 5 BAB 2 KSSM. Matriks. Menentukan sama ada dua matriks adalah sama (Disember 2021).