Maklumat

Bandingkan pertalian dengan potensi reseptor h1


Petikan ini dari Miller (2004) menjelaskan bahawa pertalian ubat untuk reseptor H1 tidak berkaitan dengan ubat pelali:

Walaupun kedua-dua dos dan pertalian untuk reseptor histamin H1 berperanan dalam kesan penenang ubat, yang akhirnya menentukan kesan penenang adalah jumlah ubat yang mencapai reseptor histamin H1 di sistem saraf pusat. Sebagai contoh, quetiapine, yang mempunyai sedikit kaitan dengan reseptor histamin H1, adalah ubat antipsikotik yang kurang kuat dan memerlukan lebih banyak miligram untuk menjadi berkesan daripada ubat-ubatan berpotensi tinggi seperti risperidone dan ziprasidone. Oleh kerana itu, quetiapine mempunyai kesan penenang yang lebih besar pada pesakit dalam penggunaan klinikal daripada risperidone dan ziprasidone.

Adakah kaedah matematik untuk membandingkan pertalian dengan potensi antara ubat yang berbeza?


Terdapat beberapa perkara penting yang perlu dipertimbangkan semasa anda mentafsirkan data ini.

Di sini potensi bermaksud setara dengan Chlorpromazine

Apabila tinjauan terpaut anda merujuk kepada potensi, kemungkinan merujuk kepada konsep lama setara chlorpromazine. Jadual dalam artikel itu menyebut Jibson dan Tandon dalam tinjauan dalam laporan khas berita CNS dari tahun 2001. Ini bukan artikel yang dikaji semula oleh rakan sebaya standard, dan saya tidak dapat mengaksesnya, tetapi menyenaraikan potensi relatif dalam mg, dengan chlorpromazine ditetapkan pada 100mg dan haloperidol pada 2mg:

Ini hampir pasti setara dengan klorpromazin. Anda boleh membaca perbincangan mengenai keterbatasan pemahaman ini mengenai potensi antipsikotik di sini, tetapi angka ini tidak berdasarkan analisis farmakodinamik yang matematik. Mereka tidak konsisten, terutama untuk antipsikotik atipikal, dan dianggarkan berdasarkan data klinikal dos efektif minimum antara kaedah lain.

Jadi, di mana pertalian dalam artikel ini, $ frac {1} {K_D} $, mempunyai definisi farmakodinamik yang ketat, potensi tidak. Inilah, secara berkesan, singkatan dari seberapa banyak ubat yang anda perlu berikan untuk mendapatkan kesan terapeutik.

Ubat antipsikotik bertindak pada banyak reseptor CNS

Untuk memahami dengan tepat apa maksud Miller ketika dia berkata:

Sebagai contoh, quetiapine, yang mempunyai sedikit kaitan dengan reseptor histamin H1, adalah ubat antipsikotik yang kurang kuat dan memerlukan lebih banyak miligram untuk menjadi berkesan daripada ubat-ubatan berpotensi tinggi seperti risperidone dan ziprasidone.

Anda perlu memahami perkara itu $ H_1 $ reseptor lakukan tidak menengahi sasaran klinikal utama. Jadi potensi quetiapine yang lebih rendah bermakna anda harus memberi lebih banyak lagi ia mempunyai kesan klinikal. Kerana dos quetiapine yang lebih tinggi, walaupun pertalian untuk $ H_1 $ reseptornya agak rendah, anda akan lebih mengikat $ H_1 $ daripada dengan, misalnya, risperidone, yang memerlukan dos yang lebih rendah.

Lihatlah carta dalam artikel Richelson dan Souder Miller memetik untuk melihat sasaran reseptor yang berbeza untuk ubat antipsikotik ini.

Sasaran terapi utama (digunakan untuk mencirikan potensi klinikal umum) adalah (mungkin) $ D_2 $, $ 5HT_ {1A} $, dan $ 5HT_ {2A} $ reseptor. Aksi di $ H_1 $ reseptor terutamanya merupakan kesan buruk. Miller cuba mengatakan bahawa kesan penenang adakah bergantung pada pertalian di $ H_1 $, tetapi anda juga harus mempertimbangkan dos yang diperlukan untuk memberi kesan pada $ D_2 $ dan yang berkaitan $ 5HT $ reseptor.

Definisi potensi yang ketat melibatkan penyederhanaan

Di sana adalah definisi kuat mengenai potensi untuk seorang agonis (dan juga penghambatan untuk antagonis, dan ubat antipsikotik adalah antagonis). Potensi berbeza dan bergantung pada pertalian. Saya akan mengesyorkan Goodman and Gillman Bab 3, jika anda ingin mengetahui lebih lanjut. Tidak begitu relevan untuk memahami artikel ini, sebahagiannya kerana Miller tidak menggunakan definisi potensi ini, dan sebahagiannya kerana model ini melibatkan interaksi ligan-reseptor tunggal yang secara langsung memediasi kesan yang diinginkan. Ini berdasarkan persamaan berikut, di mana $ LR ^ * $ adalah reseptor ligan yang diaktifkan: $ L + R rightleftharpoons LR rightleftharpoons LR ^ * $. Kerana kedua-dua kesan antipsikotik yang diingini dan diingini melibatkan tindakan pada banyak reseptor yang berlainan bahkan di luar yang terdapat di Richelson dan Souder, model ringkasnya tidak lengkap.


Ujian adalah pengujian bahan untuk menentukan bahan dan kualitinya. Oleh itu, ia adalah analisis kualitatif dan kuantitatif. Pengujian boleh digunakan untuk menentukan keberadaan komponen tertentu, untuk menentukan jumlah komponen yang ada, atau untuk menentukan aktiviti fungsi komponen tertentu. Komponen yang sedang diukur disebut sebagai analit atau sasaran.

Gambar 01: Teknik ELISA yang berbeza (ELISA adalah Enzim-Linked Immunosorbent Assay)

Kaedah

Ujian khas mempunyai langkah-langkah berikut

  1. Pertama, pemprosesan dan penyediaan sampel - memanipulasi sampel untuk mendapatkan sasaran dalam sampel dalam bentuk yang dapat diukur.
  2. Sasarkan diskriminasi khusus - membezakan sasaran dari komponen lain yang terdapat dalam sampel.
  3. Penguatan isyarat - menukar kehadiran dan jumlah sasaran menjadi isyarat yang diperkuat yang mudah dikesan dan dibezakan.
  4. Pengesanan isyarat - pengesanan memberikan perincian kualitatif atau kuantitatif mengenai sasaran.
  5. Peningkatan isyarat - untuk mendapatkan data tepat mengenai sasaran.

Keberkesanan vs Potensi Dadah

Keberkesanan vs Keupayaan. Potensi dan keberkesanan sering dicampuradukkan, tetapi istilah ini tidak sinonim dan digunakan dengan cara yang salah. Walau bagaimanapun, sangat penting untuk membezakan keberkesanan dan potensi ubat untuk penggunaan klinikal. Secara bebas, potensi dan keberkesanan ubat mungkin berbeza. Mungkin dari kurva tindak balas dos bertahap, dua sifat utama ubat dapat ditentukan, iaitu potensi dan keberkesanan. Sudah tentu, anda mungkin memahami dengan jelas perbezaan antara potensi dan keberkesanan setelah membaca artikel ini.

1. Definisi Keberkesanan vs Potensi

Keberkesanan adalah kemampuan ubat setelah mengikat dengan reseptor untuk memulakan perubahan yang membawa kepada kesan tertentu. Secara sederhana, Khasiat (Emax) adalah keupayaan ubat untuk menghasilkan tindak balas maksimum. Juga, ia dikenali sebagai keberkesanan maksimum. Dengan kata lain, Keberkesanan adalah tindak balas maksimum yang dapat ditimbulkan oleh ubat [1]. Dengan kata lain, Keberkesanan adalah kemampuan ubat untuk mendapatkan tindak balas fisiologi ketika berinteraksi dengan reseptor [3].

Selain itu, Keupayaan adalah ukuran perbandingan dos yang berbeza dari dua ubat yang diperlukan untuk menghasilkan kesan farmakologi yang sama. Ia juga dikenali sebagai kekuatan ubat. Secara sederhana, Potensi adalah jumlah ubat yang diperlukan untuk menghasilkan tindak balas tertentu [1].

Dengan kata lain, Potensi merujuk kepada kepekatan (EC50) atau dos (ED50) ubat yang diperlukan untuk menghasilkan 50% kesan maksimum ubat tersebut [2]. Sudah tentu, lebih banyak ED 50 ubat, kurang potensi dan Kurang ED50, semakin kuat. Potensi adalah ukuran jumlah ubat yang diperlukan untuk menghasilkan kesan sebesar tertentu [3].

2. Tema teras Keberkesanan vs Potensi

Keberkesanan adalah potensi terapi. Manakala, Potensi adalah potensi mutlak.

3. Anggaran Keberkesanan vs Potensi

Keberkesanan dianggarkan dengan membandingkan perbezaan tindak balas tertinggi pada kepekatan atau dos ubat yang tinggi. Sebaliknya, Potensi dianggarkan dengan membandingkan dos (ED50).

4. Bergantung pada faktor Keberkesanan vs Keupayaan

Keberkesanan bergantung pada kepekatan di lokasi tindakan, jumlah pengikatan reseptor ubat, faktor psikologi dan, kecekapan gandingan pengaktifan reseptor ke tindak balas sel. Manakala, Potensi ubat bergantung pada pertalian reseptor untuk mengikat ubat dan seberapa berkesan interaksi reseptor ubat-ubatan membawa kepada tindak balas klinikal [4].

5. Komponen penentu

Keberkesanan adalah komponen yang menentukan untuk memilih ubat antara ubat lain yang sama. Walaupun Potensi adalah komponen yang menentukan untuk memilih dos ubat.

6. Hubungan dengan keberkesanan klinikal

Keberkesanan klinikal ubat bergantung kepada keberkesanannya. Sebaliknya, keberkesanan klinikal ubat tidak bergantung pada keupayaannya.

7. Mengapa keberkesanan lebih penting daripada potensi?

Potensi kurang ketara berbanding keberkesanan. Manakala keberkesanan lebih ketara daripada potensi ubat. Sudah tentu, ubat dengan keberkesanan yang lebih besar daripada potensi yang lebih besar lebih bermanfaat daripada segi terapi.

8. Kegunaan Keberkesanan vs Potensi

Keberkesanan mungkin bermanfaat dalam penentuan keberkesanan klinikal ubat. Walaupun potensi ubat mungkin bermanfaat dalam reka bentuk bentuk dos.

9. Contoh Keberkesanan vs Potensi

Secara amnya, Morphine menghasilkan tahap analgesia optimum yang tidak mungkin dilakukan dengan dos aspirin. Oleh itu, morfin mempunyai lebih banyak khasiat daripada aspirin. Begitu juga, adalah furosemide diuretik mempunyai lebih banyak keupayaan untuk menghilangkan lebih banyak garam dan cecair dari air kencing daripada metolazon. Jadi, furosemide mempunyai keberkesanan yang lebih besar daripada metolazon.

Sebaliknya, 500 mg Paracetamol dan 30 mg morfin digunakan sebagai analgesik. Di sini, dos morfin yang kecil memerlukan kesan analgesik. Oleh itu, morfin adalah analgesik yang lebih kuat daripada Paracetamol.


Kaedah

Pemeriksaan maya - protokol pengenalpastian dan pengoptimuman ubat komputasi - telah berjaya dalam industri farmaseutikal untuk aplikasi reka bentuk ubat berdasarkan struktur [19]. Bilangan sasaran farmakologi yang semakin meningkat dan besarnya ruang kimia berpotensi telah menjadikan keperluan untuk ramalan aktiviti yang cepat dan rendah berbanding pengukuran eksperimen yang mahal menggunakan teknik tradisional [20, 21]. Pengambilan molekul, sejenis pemeriksaan maya, meletakkan sebatian atau ligan ke dalam pose pengikatan yang berpotensi di dalam laman pengikat sasaran biologi dan menilai hubungan yang mengikat dengan fungsi pemarkahan. Fungsi pemarkahan menilai interaksi non-kovalen antara ligan dan sasaran untuk memberikan tenaga pengikat (skor) yang dapat digunakan untuk memberi peringkat sebatian dengan pertalian yang mengikat [22-24]. Pada mulanya, perincian molekul simulasi dok, mis. dok pose dan agihan skor, dipersembahkan untuk siri analog fentanyl. Sebatian ini mempunyai persamaan struktur yang tinggi tetapi pertalian pengikatan yang berbeza jauh dari sub-nM hingga μM. Model ini selanjutnya disahkan dengan merapatkan dan menjaringkan serangkaian dua puluh tiga opioid yang pelbagai. Korelasi yang kuat antara skor dok dan hubungan yang mengikat memungkinkan untuk klasifikasi opioid menjadi tiga rejim konsentrasi mengikat berdasarkan skor dok.

Satu siri 23 opioid disambungkan dengan struktur kristal μOR (Rajah 1B, PDBID: 5C1M [25]). Kumpulan opioid mengandungi lapan analog fentanil (N-methyl fentanyl, N-methyl carfentanil, fentanyl, alfentanil, sufentanil, carfentanil, lofentanil, dan R30490), tujuh congeners fentanyl ((±) -tramadol, meperidine, propoxyphene, diphenoxylate, dan (±) -methadone) dan lapan morfin (derivatif kod (morfin) -pentazocine, oxycodone, nalbuphine, morphine, oxymorphone, hydromorphone, dan buprenorphine). ΜOR dikristal dalam keadaan aktif dengan BU72 agonis menempati laman web pengikat. Struktur kristal disiapkan menggunakan fungsi ‘QuickPrep’ dalam Molecular Operating Environment (MOE) [26]. ‘QuickPrep’ menetapkan keadaan protonasi semua residu yang dapat ditetrasi dalam struktur protein dan melakukan pengurangan tenaga untuk menghilangkan sebarang benturan sterik. Semua molekul air dalam struktur kristal dipertahankan dalam penyediaan struktur dan dimasukkan semasa pengkajian dan penilaian pose. Setiap opioid dipasang menggunakan algoritma penempatan Triangle Matcher, dan diperhalusi menggunakan protokol muat yang diinduksi. Farmakofor kation diletakkan pada amina BU72 yang bermuatan positif, interaksi utama yang penting untuk pengikatan opioid berasaskan amina [27]. Farmakofor digunakan sebagai cadangan untuk penempatan awal namun, poket pengikat dan ubat dilonggarkan (diinduksi sesuai) semasa ligan berlabuh.

Protein dan molekul kecil dimodelkan dengan medan kekuatan Amber dalam kombinasi dengan parameterisasi Teori Extended Hückel untuk molekul kecil [28–30]. Ubat yang berlabuh dijaringkan dengan fungsi pemarkahan GBVI / WSA [31]. Semua ubat terpasang dalam bentuk protonasi yang memberikan kekiringan pada amina bermuatan positif. Semua turunan fentanil dan fenilpiperidin meletakkan hidrogen pada kedudukan paksi dengan kumpulan-R di kedudukan khatulistiwa. Derivatif morfin terpasang di kedua-dua keadaan protomerik dan skor dok rata-rata terendah digunakan. Memandangkan sifat stokastik algoritma dok, terdapat beberapa kebolehubahan dalam kedudukan dan skor dok terbaik dari setiap simulasi. Oleh itu, setiap opioid terpasang dan diberi skor dalam sepuluh simulasi bebas dan purata pose tenaga terendah digunakan dalam analisis berikut. Keseluruhan prosedur dilakukan dalam rangkap tiga untuk memastikan kebolehulangan. Purata skor dok (ADS) pose terbaik dari tiga set simulasi berada dalam lingkungan 0.2 kcal / mol untuk setiap ubat (Maklumat Sokongan, Gambar 1).

Kaedah ini selanjutnya dinilai dengan memasukkan satu siri 50 umpan fentanyl yang tidak mengikat yang dihasilkan oleh Direktori Umpan Berguna, Dipertingkatkan (DUD-E) [32, 33]. DUD-E digunakan untuk menghasilkan struktur umpan yang secara fizikal serupa dengan fentanil tetapi berbeza secara topologi. Perbezaan bentuk molekul harus mengurangkan pertalian yang mengikat. 50 umpan mengandungi sekurang-kurangnya satu amina bermuatan positif dan dipasang dan diperhalusi menggunakan protokol dok yang dijelaskan sebelumnya. Akhirnya, kesamaan struktur fentanil berkenaan dengan umpan dinilai menggunakan kombinasi kunci MACCS (166-bit) dari MOE dan indeks kesamaan Tanimoto [14]. Indeks kesamaan Tanimoto, atau pekali Tanimoto (Tc), berkisar antara 0-1. Sebatian dengan tahap kesamaan struktur yang tinggi mempunyai Tc dekat satu, sementara sebatian yang berbeza secara struktural mempunyai skor hampir dengan sifar.


PERBINCANGAN

Dalam kajian ini kemampuan duloxetine dan venlafaxine untuk menyekat pengangkut 5-HT dan NE secara in vitro dan dalam vivo dibandingkan. Duloxetine secara kuat menghalang pengikatan pada pengangkut 5-HT manusia dengan Ki nilai 0.8 nM, sedangkan venlafaxine 106 kali kurang kuat. Duloxetine juga berpotensi menghalang pengikatan pada transporter NE manusia dengan Ki nilai 7.5 nM dan venlafaxine menghalang pengikatan pada transporter NE manusia dengan Ki nilai 2480 nM. Oleh itu, venlafaxine menghalang pengikatan pada transporter NE dengan pertalian 331 kali lebih rendah daripada duloxetine. Duloxetine dan venlafaxine menghalang pengikatan pada pengangkut tikus 5-HT dan NE dengan hubungan yang serupa dengan pengangkut manusia. Ki nilai duloxetine untuk penghambatan pengangkut 5-HT dan NE sesuai dengan nilai yang dilaporkan sebelumnya dalam tisu tikus (Béïque et al. 1998 Wong et al. 1993) dan untuk venlafaxine pada tisu manusia dan tikus (Tatsumi et al. 1997 Béïque et. al. 1998). Nisbah selektivitas duloxetine dan venlafaxine untuk blokade NE / 5-HT pengangkut manusia masing-masing adalah 9.4 dan 30. Nisbah selektiviti serupa 7.2 dan 23 untuk pengangkut tikus NE dan 5-HT, masing-masing, ditentukan. Berkaitan dengan hubungan mereka dengan pengangkut 5-HT, tidak ada ubat yang mempunyai pertalian tinggi untuk pengangkut dopamin manusia.

Inhibitor pengambilan ganda juga menghalang secara in vitro pengambilan monoamin dalam sinaptosom otak tikus. Duloxetine menghalang pengambilan 5-HT, NE dan DA dengan Ki nilai 4.6, 16 dan 369 nM, masing-masing, sesuai dengan nilai yang diperoleh dengan pengikat transporter dalam tisu tikus. Venlafaxine masing-masing menghalang pengambilan dengan kekuatan 17, 34 dan 17 kali ganda lebih rendah. Nisbah selektiviti NE / 5-HT duloxetine dan venlafaxine untuk pengambilan sinaptosomal tikus masing-masing adalah 3.5 dan 7.

Interaksi non-selektif penghambat pengambilan dengan reseptor neuron dapat meningkatkan potensi kesan sampingannya dan ubat-ubatan baru di kelas ini telah dirancang untuk mempunyai pertalian yang rendah untuk reseptor ini (Wong et al. 1995). Duloxetine dan venlafaxine menunjukkan tahap interaksi yang sangat rendah dengan sejumlah reseptor neuron, menunjukkan bahawa mereka akan bebas daripada kesan sampingan kerana blokade kolinergik, histamin, dopaminergik, dan adrenergik.

Duloxetine dan venlafaxine juga menyekat pengangkut pengambilan dalam vivo pada tikus. Duloxetine disekat ex vivo Pengangkut 5-HT dan NE mengikat dengan ED50 nilai 0.03 dan 0.7 mg / kg s.c. Venlafaxine 67 dan 77 kali lipat kurang kuat daripada duloxetine untuk menghalang 5-HT dan NE ex vivo pengikat pengangkut. Duloxetine dengan potensi sebanding disekat ex vivo penyerapan 5-HT dan NE ke dalam homogenate otak setelah s.c. dan pemberian oral, walaupun dos yang lebih tinggi diperlukan untuk menyekat ex vivo pengambilan daripada ex vivo pengikatan transporter, selaras dengan pertalian yang lebih rendah pada penyekat pengambilan daripada penghambatan pengikatan transporter. Duloxetine menyekat pengurangan kepekatan 5-HT yang bergantung pada transporter pada otak tikus oleh p-CA dengan ED50 nilai 2.3 mg / kg i.p., menunjukkan dalam vivo sekatan pengangkut 5-HT (Fuller et al. 1994). Begitu juga, venlafaxine menyekat penipisan 5-HT yang disebabkan oleh p-CA, tetapi 2.6 kali kurang kuat. Penyekatan kepekatan NE yang disebabkan oleh 6-OHDA-transporter yang bergantung pada transporter pada hipotalamus tikus digunakan untuk menilai sekatan transporter NE dalam vivo (Fuller et al. 1994). Duloxetine dan venlafaxine menyekat penipisan NE yang disebabkan oleh 6-OHDA dengan ED50 nilai 12 dan 94 mg / kg i.p., masing-masing. Nisbah selektiviti untuk menyekat kesan bergantung pada transporter NE / 5-HT dalam vivo masing-masing 5.2 dan 16 kali ganda. Oleh itu, kedua-dua ubat itu meresap ke otak dan menghalang proses pengambilan 5-HT dan NE, walaupun dos venlafaxine yang lebih tinggi diperlukan untuk menyekat transporter NE.

Oleh itu, duloxetine berbanding venlafaxine mempunyai pertalian yang lebih tinggi dan sekatan pengangkut 5-HT dan NE yang lebih kuat secara in vitro dan dalam vivo. Hasilnya secara umum sesuai dengan hasil yang dilaporkan sebelumnya pada kedua-dua kompaun tersebut. Sebagai contoh, venlafaxine didapati mempunyai potensi 10 kali lebih tinggi untuk memanjangkan penekanan CA hipokampal dorsal3 penembakan neuron oleh mikroiontoforetik yang diterapkan 5-HT berbanding NE (Béïque et al. 1998). Venlafaxine juga 3 kali lebih kuat dalam menekan aktiviti penembakan spontan neuron 5-HT di raphe dorsal berbanding dengan menekan aktiviti neuron NE di lokus coeruleus (Béïque et al. 1999), walaupun venlafaxine tidak sepenuhnya menekan penembakan di lokus coeruleus , tidak seperti perencat pengambilan NE lain termasuk duloxetine (Kasamo et al. 1996). Dalam paradigma elektrofisiologi yang sama, duloxetine lebih kuat sebanyak 4.8 kali ganda dalam menghalang aktiviti menembak secara spontan pada neuron raphe 5-HT dorsal daripada menghalang neuron NE di lokus coeruleus (Kasamo et al. 1996). Data yang disajikan dalam makalah ini menunjukkan sekurang-kurangnya perbezaan 16 kali ganda untuk dalam vivo potensi venlafaxine untuk menyekat neurotoksin khusus transporter 5-HT dan NE, sedangkan hanya terdapat perbezaan 5 kali ganda untuk duloxetine. Perbezaan antara pertalian venlafaxine untuk menyekat pengangkut 5-HT dan NE berbanding potensi penindasan aktiviti penembakan badan sel mungkin berkaitan dengan cara pentadbiran yang berbeza, pembentukan metabolit aktif dan / atau kepekaan penembakan neuron. Secara keseluruhan, venlafaxine secara konsisten lebih kuat dalam vivo daripada yang akan diramalkan dari secara in vitro data yang mengikat, mungkin disebabkan oleh pengikatan protein yang relatif rendah atau atribut bioavailabiliti lain (Troy et al. 1996).

Hasil dari kajian mikrodialisis menunjukkan bahawa duloxetine meningkatkan tahap ekstraselular 5-HT dan NE di korteks frontal dan hipotalamus (Gobert et al. 1997 Kihara dan Ikeda 1995 Engleman et al. 1995) dalam julat dos yang serupa dengan dos yang menyekat kedua-dua 5-HT dan Pengangkut NE, selaras dengan penyekat pengambilan meningkatkan tahap neurotransmitter ekstraselular. Sekatan selektif autoreceptor 5-HT dan NE dengan ketara meningkatkan kenaikan tahap ekstraselular yang disebabkan oleh duloxetine masing-masing 5-HT dan NE, menunjukkan bahawa peningkatan tahap monoamina diaktifkan autoreceptor penghambat (Engleman et al. 1996 Millan et al. 1998 Gobert et. al 1997). Ini disokong oleh laporan yang disebutkan sebelumnya mengenai penghambatan aktiviti penembakan spontan dorsal raphe 5-HT dan locus ceruleus NE neuron oleh duloxetine (Kasamo et al. 1996). Duloxetine aktif dalam beberapa model tingkah laku tikus penghambatan pengambilan NE termasuk hipotermia yang disebabkan oleh reserpine dan ptosis yang disebabkan oleh tetrabenazin dan model untuk peningkatan tindak balas 5-HT seperti pergerakan kepala yang disebabkan oleh 5-hidroksitryptofan (Katoh et al. 1995). Duloxetine dan venlafaxine juga menghasilkan kesan dalam ujian berenang paksa tikus yang selaras dengan penyekat pelbagai sistem neurotransmitter (Reneric dan Lucki 1998).

Ringkasnya, duloxetine dan venlafaxine menghalang proses pengambilan 5-HT dan NE dan pengikatan transporter secara in vitro dan dalam vivo. Walau bagaimanapun, duloxetine mempunyai pertalian 100 kali ganda atau lebih tinggi untuk pengangkut manusia dan tikus 5-HT dan sekurang-kurangnya 300 kali lebih tinggi untuk pengangkut NE secara in vitro berbanding dengan venlafaxine. Dalam vivo, duloxetine menyekat penipisan monoamine yang bergantung pada transporter 5-HT dan NE oleh neurotoksin dengan potensi 2.5 dan 7.8 kali lebih tinggi daripada venlafaxine. Secara keseluruhan, data ini selaras dengan data mikrodialisis yang menunjukkan bahawa duloxetine meningkatkan tahap ekstraselular 5-HT dan NE pada dos yang serupa (Engleman et al. 1995). Ujian klinikal bagi sebatian ini diperlukan untuk menentukan sama ada penambahan tambahan blokade NE serta penghambatan pengambilan 5-HT meningkatkan keberkesanan dan mengurangkan kelewatan permulaan aktiviti antidepresan berbanding SSRI.


Prinsip farmakodinamik dan aplikasinya dalam farmakologi veterinar

Farmakodinamik (PD) adalah sains tindakan ubat pada tubuh atau mikroorganisma dan parasit lain di dalam atau di badan. Ia boleh dikaji di banyak peringkat organisasi - sub-molekul, molekul, selular, tisu / organ dan seluruh badan - menggunakan dalam vivo, ex vivo dan secara in vitro kaedah dan menggunakan pelbagai teknik. Sebilangan ubat mempunyai sifat PD mereka kepada beberapa sifat atau tindakan fisiko-kimia dan, dalam kes sedemikian, struktur ubat molekul terperinci memainkan sedikit atau tidak ada peranan dalam tindak balas yang ditimbulkan. Sebilangan besar ubat, bagaimanapun, tindakan pada tubuh sangat bergantung pada struktur kimia, sehingga perubahan yang sangat kecil, mis. penggantian proton oleh kumpulan metil, dapat dengan ketara mengubah potensi ubat, bahkan hingga kehilangan aktiviti. Pada akhir abad ke-19 dan separuh pertama abad ke-20 pengiktirafan fakta-fakta ini oleh Langley, Ehrlich, Dale, Clarke dan lain-lain memberikan asas untuk hipotesis laman reseptor tindakan dadah. Menurut idea awal ini, ubat itu, untuk mendapatkan kesannya, pertama kali harus digabungkan dengan 'molekul sasaran' tertentu pada permukaan sel atau organel intraselular. Tidak lama kemudian disedari bahawa struktur kimia 'betul' diperlukan untuk interaksi lokasi sasaran dadah (dan tindak balas farmakologi berikutnya). Di samping itu, dari keperluan ini, untuk kekhususan keperluan struktur kimia, dikembangkan bukan hanya sains farmakologi moden tetapi juga ilmu toksikologi. Berkaitan dengan tindakan ubat-ubatan pada mikroba dan parasit, misalnya, karya awal Ehrlich membawa kepada pengenalan molekul-molekul yang beracun secara selektif bagi mereka dan agak selamat untuk inang haiwan.

Secara keseluruhan ubat-ubatan haiwan boleh bertindak pada banyak molekul sasaran dalam banyak tisu. Tindakan ini boleh menyebabkan tindak balas primer yang, pada gilirannya, dapat mendorong tindak balas sekunder, yang dapat meningkatkan atau mengurangkan respons utama. Oleh itu, adalah biasa untuk menyiasat farmakodinamik ubat (PD) pada peringkat pertama pada tahap molekul, sel dan tisu secara in vitro, supaya kesan utama dapat difahami dengan lebih baik tanpa gangguan dari kerumitan yang terlibat dalam kajian keseluruhan haiwan.

Apabila ubat, hormon atau neurotransmitter bergabung dengan molekul sasaran, ia digambarkan sebagai ligan. Ligan diklasifikasikan menjadi dua kumpulan, agonis (yang memulakan rantaian reaksi yang memimpin, biasanya melalui pembebasan atau pembentukan utusan sekunder, terhadap tindak balas) dan antagonis (yang gagal memulakan jalur transduksi tetapi tetap bersaing dengan agonis untuk menempati reseptor laman web dan dengan itu menghalang tindakan mereka). Parameter yang mencirikan interaksi reseptor ubat adalah pertalian, keberkesanan, potensi dan kepekaan, yang masing-masing dapat dijelaskan secara kuantitatif untuk ubat tertentu yang bertindak pada reseptor tertentu dalam tisu tertentu. Objektif PD yang paling mendasar adalah menggunakan nilai berangka yang diperoleh untuk parameter ini untuk mengklasifikasikan dan mengklasifikasikan reseptor dan membandingkan dan mengklasifikasikan ubat berdasarkan pertalian, keberkesanan, potensi dan kepekaan mereka.

Ulasan ini memperkenalkan dan meringkaskan prinsip PD dan menggambarkannya dengan contoh yang diambil dari farmakologi asas dan veterinar. Ubat-ubatan yang bertindak pada adrenoceptor dan ubat kardiovaskular, anti-inflamasi dan antimikrobial kardiovaskular dianggap sebentar untuk menjadi asas bagi tinjauan selanjutnya dalam isu ini yang berkaitan dengan pemodelan farmakokinetik (PK) –PD dan penggabungan kelas ubat ini. Tindakan ubat pada reseptor mempunyai banyak kesamaan dengan kinetik enzim dan penjerapan gas ke permukaan, seperti yang ditentukan oleh persamaan penyerapan Michaelis – Menten dan Langmuir. Persamaan ini dan lain-lain yang diperoleh dijelaskan dalam tinjauan ini. Walau bagaimanapun, tidak ada satu teori yang cukup menerangkan semua aspek interaksi ubat-reseptor. Teori ‘pekerjaan’ dan ‘kadar’ awal masing-masing menjelaskan beberapa, tetapi tidak semua, pemerhatian eksperimen. Dari teori asas ini, model operasi dan teori dua keadaan telah dikembangkan. Untuk perbincangan mengenai teori yang lebih maju, lihat Kenakin (1997).


Risperidone dibandingkan dengan ubat antipsikotik baru dan rujukan: pengikatan reseptor in vitro dan in vivo

Risperidone dan metabolit aktifnya 9-OH-risperidone dibandingkan dengan ubat antipsikotik rujukan (haloperidol, pipamperone, fluspirilene, clozapine, zotepine) dan sebatian yang sedang dikembangkan (olanzapine, seroquel, sertindole, ORG-5222, ziprasidone) untuk mengikat in vitro kepada neurotransmitter reseptor dalam tisu otak dan membran sel-sel rekombinan yang mengekspresikan reseptor manusia yang diklon dan untuk in vivo penghunian reseptor neurotransmitter pada otak tikus dan babi guinea setelah rawatan akut (2 h., sc). Teknik autoradiografi ex vivo diterapkan untuk menentukan penghunian reseptor oleh ubat yang diberikan secara in vivo. Kepentingan tertentu adalah pusat 5HT2A reseptor dan D2-jenis reseptor. 5HT yang dominan2A antagonisme reseptor seharusnya menambah profil antipsikotik atipikal (rawatan gejala negatif, kejadian sampingan extrapyramidal yang rendah). D2 antagonisme diperlukan untuk rawatan gejala positif. Sumbangan subtipe reseptor dopamin baru D3 dan khususnya D4 reseptor telah dicadangkan.

Secara in vitro, semua sebatian, kecuali haloperidol dan fluspirilene antipsikotik 'khas', menunjukkan pertalian yang lebih tinggi untuk 5HT2A daripada untuk D2 reseptor. Perkaitan subnanomolar untuk 5HT manusia2A reseptor diperhatikan untuk ORG-5222, sertindole, resperidone, 9-OH-risperidone dan ziprasidone. Fluspirilene, ORG-5222, haloperidol, ziprasidone, risperidone, 9-OH-risperidone dan zotepine menunjukkan pertalian nanomolar untuk manusia D2 reseptor. Sertindole dan olanzapine sedikit kurang kuat. Pipamperone, clozapine dan seroquel menunjukkan 2 orde magnitud lebih rendah D2 pertalian in vitro. Clozapine, tetapi lebih-lebih lagi pipamperone, menunjukkan pertalian yang lebih tinggi untuk D4 daripada untuk D2 reseptor. Bagi sebilangan besar sebatian lain, D4 pertalian hanya sedikit lebih rendah daripada D mereka2 pertalian. Seroquel sama sekali tidak mempunyai D4 pertalian. Tiada sebatian yang mempunyai pertalian nanomolar untuk D1 reseptor perkaitannya dengan D3 reseptor biasanya sedikit lebih rendah daripada D2 reseptor.

Dalam vivo, ORG-5222, risperidone, pipamperone, 9-OH-risperidone, sertindole, olanzapine, zotepine dan clozapine mengekalkan potensi yang lebih tinggi untuk menduduki 5HT2A daripada D2 reseptor. Risperidone dan ORG-5222 mempunyai 5HT2A lawan D2 nisbah potensi sekitar 20. Potensi tertinggi untuk 5HT2A penghunian reseptor diperhatikan untuk ORG-5222 diikuti oleh risperidone dan olanzapine. Ziprasidone secara eksklusif menggunakan 5HT2A reseptor. ORG-5222, haloperidol, fluspirilene dan olanzapine menunjukkan potensi tertinggi untuk menduduki D2 reseptor. Tidak ada pilihan wilayah untuk D2 penghunian reseptor di kawasan mesolimbik berbanding nigrostriatal dikesan untuk mana-mana sebatian ujian. Risperidone sangat ketara kerana penghunian D yang lebih beransur-ansur2 reseptor tidak ada sebatian lain yang menunjukkan sifat ini. Pelbagai sebatian tersebut juga memperlihatkan penghunian adrenergik α yang tinggi hingga sederhana1 reseptor, kecuali fluspirilene dan ziprasidone. Clozapine, zotepine, ORG-5222 dan sertindole menggunakan lebih banyak α1 daripada D2 reseptor. Clozapine menunjukkan penghunian H1 reseptor dan reseptor kolinergik yang diduduki dengan potensi setara dengan D2 reseptor. Keutamaan 5HT yang lebih kuat2A lawan D2 penghunian reseptor digabungkan dengan penghunian D yang lebih beransur-ansur2 reseptor membezakan risperidone dan metabolit 9-OHnya daripada sebatian antipsikotik lain dalam kajian ini. 5HT yang dominan2A penghunian reseptor mungkin berperanan dalam tindakan risperidone yang bermanfaat terhadap gejala skizofrenia negatif, sedangkan pemeliharaan penghunian D yang sederhana2 reseptor nampaknya mencukupi untuk merawat gejala positif skizofrenia. Gabungan 5HT2A dan D2 penghunian dan penghindaran D2 overblockade reseptor dipercayai dapat mengurangkan risiko gejala extrapyramidal.


Prinsip Asas Farmakodinamik

Bagaimana Dadah Memberi Kesannya?

"Kumpulan gabungan molekul protoplasma di mana kumpulan diperkenalkan berlabuh selanjutnya akan disebut reseptor." PAUL EHRLICH, 1909

"Corpora non agunt nisi fixata [zat tidak bertindak kecuali terikat]."

Definisi ubat sebagai bahan kimia yang mengganggu sistem biologi menunjukkan bahawa mereka dapat menghasilkan kesannya dengan pelbagai mekanisme. Contoh pelbagai mekanisme untuk tindakan dadah termasuk: interaksi kimia dengan molekul lain kerana sifat asid atau asas ubat (contohnya antacid, atau Protamine sulfate - antagonis heparin), keupayaan mereka untuk bertindak sebagai surfaktan membran (amfoterisin B), atau keupayaan untuk mend denaturasi protein (astringen). Walau bagaimanapun, kebanyakan ubat memberikan kesan terapeutiknya dengan mengikat secara khusus laman reseptor. Penerima mempunyai dua sifat penting - mereka mengikat ubat-ubatan (ligan) dengan pertalian yang agak tinggi, dan setelah mereka mengikat ubat, mereka memancarkan isyarat untuk menghasilkan kesan biologi. Sifat ini kemudian membezakan reseptor dari laman pengikat lengai, seperti Albumin atau glikoprotein asid -1, yang merupakan protein darah yang dengan kuat mengikat banyak ubat, tetapi jangan memancarkan isyarat. Banyak reseptor ubat dapat mengeluarkan isyarat biologi pada kepekatan yang sangat rendah (iaitu ia sangat berkesan). Sebagai contoh, pengiraan dari kajian pengikatan atropin ke ileum usus menunjukkan bahawa hanya 0.02% permukaan sel terdiri daripada reseptor asetilkolin (kawasan yang setanding dengan luas permukaan Iceland berbanding dengan permukaan permukaan Bumi) (Kenakin, 1997 ).

Subtipe Penerima

Drug receptors can be classified into several major subtypes including:

The Chemical Basis for Drug-Receptor Interactions

Drugs can interact with receptors through a variety of chemical interactions including:

The Dose Response Relationship

The fraction of receptors occupied by a drug is a function of the drug concentration. As the drug concentration is increased, a progressively higher fraction of available receptors will become occupied by drug until all available receptors become bound. An illustration of the relationship between drug concentration and receptor occupancy by drug is shown in Figure 1.

Rajah 1. The dose-response relationship. When plotted on a linear scale (left panel), a dose-response relationship is hyperbolic, and can typically be well described by a Langmuir binding isotherm. At high concentrations the response reaches a maximum due to saturation of available receptors by drug. When plotted on a semi-log scale (logarithm of drug concentration vs. effect), the relationship becomes sigmoidal (S-shaped). The semi-log plot is the preferred method for plotting dose-response relationships because it becomes easier to accurately determine the EC50 value (the concentration which produces 50% of the maximum response) by placing it on a linear portion of the curve.

Agonists and Antagonists

Drugs are commonly divided into two basic categories: agonists and antagonists. Agonists are drugs that mengikat dan aktifkan reseptor. Classical antagonists are drugs that bind to receptors without activating them, and consequently prevent the binding of other agonists. If you conceptualize drug-receptor interactions as a “lock and key” model, agonists are keys that fit into a lock (receptor) and open (activate) them, whereas antagonists fit into the lock and jam the mechanism.

Two fundamental properties of agonists are affinity and efficacy. Affinity can be defined as the tenacity with which a drug binds to its receptor. In statistical terms, it can be defined as the probability that a drug molecule will bind to an available receptor at any given instant in time. Keberkesanan is an inherent property of an agonist that determines its ability to produce its biological effect. By definition, it is a property of the drug, not the receptor or tissue. Affinity gets the drug bound to the receptor, and efficacy determines what happens once the drug is bound.

Different drugs that bind to the same receptor and produce the same type of response will typically differ from each other in terms of their affinity (potency) and/or efficacy. Istilah potency is used as a comparative term for distinguishing which agonist has a higher affinity for a given receptor (Figure 2).

Gambar 2. Schematic illustration of the dose-response curves for a series of agonists (A, B, C and D) that have the same efficacy, but differ in terms of their potency. The most potent drug (Drug A) has the lowest EC50 value, and is approximately 20-30 fold more potent than Drug D.

Agonists can also differ in terms of their efficacy, or maximum response. Figure 3 shows a plot of four agonists that differ in terms of their relative efficacy. Drug A is the most efficacious, and Drug D the least. Drugs that produce less than maximal activation of a receptor are often referred to as partial agonists. Drug D, which produces very little activation, would most likely function as a good antagonis for Drugs A, B or C since it binds to the receptor (note: same affinity), but produces only a minimal level of activation.

Gambar 3. Dose-response relationships for four agonists that vary in efficacy. Each drug has essentially the same EC50 value (equi-potent), but differ in terms of the maximum response they can produce at high concentrations that saturate all available receptor sites. Drug A has a relative efficacy that is 2 times than Drug C, and

100 times more than Drug D.

Signal Transduction Mechanisms for Agonists

Once an agonist has bound to its receptor, its effects are transduced into a cellular response by one of several different mechanisms. A few of the most common mechanisms include: a) direct activation of an ion channel, b) G-protein activation of an ion channel, c) G-protein activation of a second messenger system, or d) receptor activation of an intracellular enzyme (e.g. tyrosine kinase). Examples of these mechanisms are shown below.

Direct activation of an ion channel

The drug receptor is structurally attached to an ion channel. Binding of the drug to the receptor site(s) results in a conformational change in the receptor/channel complex that typically causes the ion channel to open. This results in a flow of channel permeant ions (e.g. Na and K for nicotinic receptors) down their electrochemical gradient with a resultant change in membrane potential (Figure 4). Contoh:

Gambar 4. Ligand-gated ion channel. Binding of 2 molecules of acetylcholine to the nicotinic receptor/channel complex causes the channel to open. In skeletal muscle, this results in a depolarization of the membrane potential, the production of an action potential, and contraction (the biological response).

G-protein activation of an ion channel

The drug receptor stimulates an ion channel via activation of a G protein (Figure 5). Either the alpha or beta/gamma subunits stimulate the channel to open. As an example, this is the mechanism by which acetylcholine acts to slow the heart rate.

Gambar 5. G-protein activated ion channel. Binding of an agonist to the m2 receptor activates a G-protein (Gi) which in turn stimulates a K-selective channel to open. The increase in K permeability will hyperpolarize the membrane potential.

G-protein activation of a second messenger cascade

There are two well characterized second messenger cascade mechanisms. One involves the G-protein (Gs) mediated activation of adenylyl cyclase, with subsequent formation of camp and activation of protein kinase A (PK-A) (Figure 6). The second involves the G-protein activation of phospholipase C (PLC), which breaks down phosphoinositide to IP3 and diacylglycerol (Figure 7). DAG acts as a second messenger to stimulate protein kinase C, and IP3 stimulates the release of Ca ions from intracellular stores.

Gambar 6. Drug induced activation of the cAMP/PK-A pathway. Norepinephrine binding to beta1-adrenergic receptors stimulates adenylate cyclase (AC), which converts ATP to cAMP. cAMP acts as a second messenger to stimulate protein kinase A (PK-A), which in turn phosphorylates a variety of proteins, generating a biological response. (e.g. this mechanism is responsible for norepinephrine's ability to increase the force of contraction of heart muscle, which results from the phosphorylation of the L-type Ca channel by PK-A).

Gambar 7. Drug induced activation of the phosphoinositide/ PK-C pathway. Angiotensin II binding to AT1 receptors activates phospholipase C (PLC). PLC breaks down phosphoinositol into diacylglycerol (DAG) and IP3. DAG acts as a second messenger to activate protein kinase C (PK-C), which phosphorylates a variety of intracellular proteins. IP3 stimulates the release of Ca from intracellular stores. These mechanisms are believed to mediate the vasoconstrictive effects of Ang II on vascular smooth muscle.

Receptors linked to Cytoplasmic Enzymes (e.g. Tyrosine Kinases)

This class of receptors mediates the first steps in the transduction of signals carried by insulin and a wide variety of growth factors such as epidermal growth factor (EGF), atrial natriuretic factor (ANF) and transforming growth factor beta (TGF-β). These receptors contain an extracellular domain that binds to a specific ligand, and a cytoplasmic domain that typically contains a protein tyrosine kinase (Figure 8). However, other enzymes such as serine kinases, or a guanylyl cyclase may also be coupled to a receptor and work by the same mechanism.

Examples: EGF, Insulin, various growth factors

Gambar 8. The binding of a ligand to receptors produces a change in receptor conformation that allows receptors to interact. The interaction between receptors causes the tyronsine kinases to become active, resulting in auto-phosphorylation of the enzyme domains, and phosphorylation of tyrosine residues on different downstream signaling proteins (S→S-P). The auto-phosphorylation typically results in a prolonged response to the agonist (e.g. insulin) that persists after the removal of the ligand from the receptor site.

Antagonists: Competitive vs. Noncompetitive

Antagonists are drugs that bind to receptors (have affinity), but do not produce a substantial degree of receptor stimulation (they have very low efficacy). Antagonists are typically classified as competitive or noncompetitive. Competitive antagonists bind reversibly to the same receptor site as the agonist. Because they bind reversibly and compete for the same binding site, their inhibitory effects can be “surmounted” by addition of a higher concentration of agonist (Figure 9A). This effect produces a rightward parallel shift of the dose-response for the agonist (towards higher concentrations). In the presence of a competitive antagonist, agonists can still produce the same (e.g. 100%) maximal effect as in the absence of an antagonist, the only difference being that higher agonist concentrations are needed to produce the same level of effect. The vast majority of clinically used drugs that act as receptor antagonists are berdaya saing antagonists. Noncompetitive antagonists either bind irreversibly (e.g. by covalent bonds) to the same site as the agonist, or bind to a different site which reduces the binding of the agonist by an alosterik mekanisme. The primary effect of a noncompetitive antagonist is a reduction in the maximal effect produced by the agonist (see Figure 9 B). (In some cases the slope may also be reduced.) In contrast to a competitive antagonist, the effect of a noncompetitive antagonist tidak boleh be reversed by simply increasing the concentration of the agonist, since the law of mass action does not apply.

Gambar 9. Examples of Competitive and Noncompetitive Antagonism. A. Competitive Antagonism, where both the agonist (Isoproterenol) and the antagonist (Propranolol) bind reversibly to the same receptor subtype (β-adrenoceptor). In the presence of the competitive antagonist, the dose-response curve is shifted to the right in a parallel manner. B. Non-competitive antagonism. Phenoxybenzamine binds irreversibly (with covalent bonds) to α-adrenergic receptors. This reduces the fraction of available receptors, and reduces the maximal effect that can be produced by the agonist.

Reverse Agonists

Some drugs, in some biological systems, have been shown to act as “reverse agonists” in that they produce a response that is opposite of that typically produced by a receptor when it is stimulated by a conventional agonist. One mechanism that has been proposed to explain such an effect is by a drug-induced decrease in the basal activity of the receptor. Sebagai contoh, some G-protein coupled receptors appear to have a basal or “tonic” level of intrinsic activity in the absence of a hormone or neurotransmitter. This results in a tonic level of stimulation of downstream events, such as stimulation of adenylate cyclase. When a “reverse agonist” binds to this receptor, it acts similar to a conventional antagonist by binding to the receptor without “stimulating it”. However, in addition, the binding of the reverse agonist to the receptor alters the receptor confirmation in such a way as to decrease its interaction with G-proteins, resulting in a decrease in basal stimulation of G-proteins and a reduction in the activity of adenylate cyclase.

Other Mechanisms of Drug Antagonism

There are other types of “antagonism” involving drug effects. Physiological antagonism involves drug activation of two different compensatory biological mechanisms that exist to maintain homeostasis. For example, the effect of norepinephrine to increase blood pressure (via stimulation of α-adrenergic receptors) can be antagonized by administration of acetylcholine, which causes vasodilation by release of nitric oxide from the vascular (arteriolar) endothelium. Chemical antagonism occurs when a drug reduces the concentration of an agonist by forming a chemical complex (e.g. chelating agents). Pharmacokinetic antagonism occurs when one drug acclerates the metabolism or elimination of another (e.g. phenobarbital-induced enzyme induction increases the metabolism of the anticoagulant coumadin).

Drugs often work on multiple receptors

Drugs often work on more than one receptor, and as a result produce more than one kind of biological response (Figure 10). One good example is norepinephrine (NE), the sympathetic neurotransmitter which can berehat bronchial smooth muscle, but constrict arterial smooth muscle. This results from NE binding to different adrenergic receptor subtypes (α and β). Bronchial smooth muscle is rich in β adrenergic receptors, whereas arterial smooth muscle is rich in α adrenergic receptors. When stimulated, the α receptor subtype transduces a different type of biological signal compared to β adrenergic receptors. Each receptor subtype selectively interacts with different G proteins & thus activate different intracellular messenger pathways, resulting in different biological responses.

Gambar 10. A single drug can interact with multiple receptors. Norepinephrine can deliver two types of messages by interacting with different adrenergic receptor subtypes (α and β). These receptors are coupled to different intracellular messenger systems, and produce different responses when stimulated. These receptor subtypes are not typically expressed in equal amounts in the same tissue (e.g. vascular smooth muscle contains more α receptors (α » β ), whereas bronchial tissue contains more β receptors (β » α).

Specificity vs. Selectivity, and the Therapeutic Window

If a drug has one effect, and only one effect on all biological systems it possesses the property of kekhususan. In experience, the vast majority of drugs are selective rather than specific. This is the case because most drugs will act on more than one receptor site once they reach an appropriately high concentration. Two examples include: a) verapamil, a blocker of L-type Ca channels, but which blocks Na channels at high concentrations b) yohimbine a drug used therapeutically as an α2-adrenoceptor blocker but which also blocks 5-HT receptors, α1-adrenoceptors, Na channels, monoamine oxidase, and cholinesterase at higher concentrations. The concentration range over which a drug produces its therapeutic effect is known as its therapeutic window. An illustration of the therapeutic window for selective blockade of α2-adrenoceptors by yohimbine is shown in Figure 11.

Gambar 11. The therapeutic window for selective blockade of α2 - adrenoceptors by yohimbine. Similar to most drugs, yohimbine lacks true specificity in its biological actions.

EC50 vs ED50 – What’s the difference.

EC50 – used for in vitro studies only

When investigating drug effects in a tissue bath setting, drug concentrations are typically precisely known, unless one is using an impure source of the drug (e.g. St. John’s wort – a herbal medication containing a mixture of active ingredients, with varying purity between preparations). Hence when studying drug effects in vitro, one can most commonly compare drug effects to drug concentrations and a concentration producing 50% of a maximal effect (the EC50) can be defined.

There Are Two Definitions of ED50 – one for whole animal vs population studies

In contrast to a tissue bath experiment, when administering a drug to an intact animal or patient, one typically gives a specific “dose” (e.g. 500 mg orally or i.v.). The concentration of drug achieved in the bloodstream (e.g. 1 or 10 ug/ml) in response to giving this fixed dose will depend on which body compartments the drug distributes into (e.g. extracellular vs. extracellular plus intracellular space), and will vary as a function of time depending upon the rate of drug distribution into body compartments, and the rate of drug metabolism and/or elimination from the body by the kidneys. So as a result, in whole animal experiments, we talk of doses that produce a given magnitude of therapeutic effect, e.g. 50% of the maximal effect ED50, and not EC50.

One can also define how drug effects vary in a population of animals or patients. These studies typically involve giving a range of doses to a large population of animals/patients and measuring an all-or-none type of “quantal” response (such as – does this dose produce vomiting, or cure a headache within 1 hours time?). In this situation, one can define the minimum dose needed to produce the desired effect in each animal or patient. The results of this type of study can be plotted in the form of a quantal dose response curve (Figure 12). In a population study, the dose that produces the desired effect in 50% of the population is referred to as the “median effective dose” and is (unfortunately) also abbreviated as the ED50 or ED50. To summarize, ED50 is a value defined in whole animal or population studies.

The Quantal Dose-Response

The dose response relationships shown in Figures 2 & 3 are examples of graded responses, in which the response occurs in gradations proportional to the number of receptors occupied by an agonist. Drug responses can also be defined as quantal. In this case, the observed response is described (defined) on an “all-or-none” basis. An illustration of a quantal dose-response relationship is shown in Figure 12, which depicts the relationship between the dose of a drug vs. the frequency that this dose produces a minimum effect (e.g. lowering of blood pressure by 10 mm Hg). With a sufficiently large patient population, this type of relationship is often well-fit by a Gaussian distribution, in which statistical parameters can be used to predict the variability of drug response in the patient population. The dose at which 50% of the subjects respond is the ED50. This type of dose-response relationship is most useful for defining quantal events such as the prevention of convulsions, arrhythmia or death by a drug.

Gambar 12. Quantal effects. A set of data obtained after administration of increasing doses of a drug to a group of patients, and observation of the minimum dose at which each patient responded with the desired outcome. The results have been plotted as a histogram, and fit with a gaussian curve. μ = mean response σ = standard deviation.

Drug Safety & the Therapeutic Index

Drugs have therapeutic effects, toxic side effects, and in some cases lethal effects. Side effects and lethal effects are typically dose-dependent, and can be quantitated by defining the dose that produces a toxic effect in 50% of the population (TD50) and (at least in animals) lethal effects in 50% of the population (LD50). The dose-relationships for toxic and lethal effects may have different slopes compared to therapeutic dose-response relationship because they produce effects by different receptors or mechanisms (e.g. Figure 9). It is of value to know the relative difference between the average toxic dose and the average therapeutic dose. The most common way to define this relationship is using the Therapeutic Index (TI), which is defined as the ratio between the TD50 and ED50 or TI=TD50/ED50. (The TI is also sometimes referred to as the therapeutic ratio). A drug having a TI of 2 would be relatively unsafe, because doubling the dose (e.g. taking 2 tablets vs. one) would produce undesirable side effects in half the patients. The higher the TI, the safer the drug. In animals, the Therapeutic Index is often defined in terms of a comparison of the average lethal dose vs. average effective dose, i.e. TI = LD50/ED50.

Yang lain less commonly used index is the Certain Safety Factor = LD1/ED99, which defines the ratio between the concentration of drug that is lethal to 1% of the population vs. the dose which is therapeutically effective in 99% of the population. If this number is much greater than one, it is a relatively safe drug. The reason this index is less commonly used is because the LD1 value, at least for human populations, is typically unknown or poorly defined, for ethical reasons!

Gambar 13. The relationship between the dose-response relationships for producing therapeutic and toxic side effects. The Therapeutic Index (TI) is defined as the ratio of the TD50/ED50.

Summation and Potentiation

The average hospitalized patient is typically given multiple drugs concomitantly, with the national average being

8 drugs. It is important to recognize that drugs may interact with each other in “agonistic” or antagonistic ways. This topic will be covered in more depth later during the course. Examples of physiological, chemical and pharmacokinetic antagonism were discussed above (page 8). Two common types of “agonistic” drug interactions are additive or synergistic interactions. When two drugs with similar mechanisms are given together, they typically produce additive effects. This is also referred to as penjumlahan. However, if the effect of two drugs exceeds the sum of their individual effects, this is referred to as potentiation atau synergism. Potentiation requires that the drugs act at different receptors or effector systems. An example of potentiation would be the increase in beneficial effects noted in the treatment of AIDS by combination therapy with AZT (a nucleoside analog that inhibits HIV reverse transcriptase) and a protease inhibitor (protease activity is important for viral replication), or the combined effects of norepinephrine and cocaine on arterial blood pressure. An additional (graphical illustration) of additive and synergistic effects is shown in Figure 14.

Gambar 14. Illustration of drug combinations producing Summation vs. Synergistic effects. Top: Drugs A and B produce equal effects, and their effects are additive when combined. Bottom: The combination of half the dose of Drug A and B produces a response greater than A or B alone.

Desensitization

Receptor-mediated responses to drugs, hormones and neurotransmitters commonly desensitize with time. Following an initial response (such as cellular accumulation of cAMP, Na influx, K efflux) the response produced by the agonist will gradually diminish over seconds to minutes despite the continual presence of the agonist (Figure 15). Ini "desensitization” is typically rapidly reversible after removal of the agonist (or increased level of a neurotransmitter) for a few minutes. The mechanism underlying desensitization varies from system to system, and is sometimes obscure. Two mechanisms that have been documented include: 1) Change in the receptor: where the agonist-induced changes in receptor conformation result in receptor phosphorylation, which diminishes the ability of the receptor to interact with G proteins, and 2) Loss of receptors: due to internalization into endocytic vesicles (which can also promote dephosphorylation, increasing the rate at which fully functioning receptors can be replenished in the plasma membrane) Rapid cycling into & out of endocytic vesicles can occur over a time course of several minutes. Additional mechanisms or alterations in “down stream” portions of signal transduction mechanisms are also possible.

Rajah 15. Desensitization. Despite the constant presence of acetylcholine, the response evoked by stimulation of muscarinic receptors (see Figure 5) cannot be maintained. This may contribute (along with sympathetic reflexes) to the phenomena known as “vagal escape”.


Ucapan terima kasih

We would like to thank Ravindra Kumar for helpful discussions and generously providing GDF11 protein for our crystallographic studies and biochemical assays. We also thank members of the Thompson laboratory for helpful discussions regarding the manuscript.

Pembiayaan

This study was supported, in part, by the National Institutes of Health, the National Health and Medical Research Council Australia Grant, Michigan State University, the Paul F. Glenn Center for the Biology of Aging, the Muscular Dystrophy Association, the University of Cincinnati Graduate Dean Fellowship, and the American Heart Association (R01AG047131, R01AG040019, and R03AG049657 to RTL Paul F. Glenn Center Grant and R56AG048917, R56AG052979 and R01AG048917 to AJW R41AR06880401 to EMH GM58670 and CA172886 to APH CIHR MOP-133394 to DJB 1078907 to CAH R01GM114640 and Muscular Dystrophy Association Grant 240087 to TBT Graduate Dean Fellowship and 12PRE11790027 to RGW).

Availability of data and materials

The atomic coordinates for the crystal structures (GDF11:FS288 = 5JHW, apo-GDF8 = 5JI1, apo-GDF11 = 5UHM) presented in this work are available in the RCSB Protein Data Bank (http://www.rcsb.org/pdb/home/home.do). The remaining datasets generated and/or analyzed during the current study are available from the corresponding author upon reasonable request.

Authors’ contributions

RGW and TBT conceived the idea and designed the experiments. RGW prepared all figures and wrote the initial draft of the manuscript, performed the X-ray crystallography and structural refinement for the FS288:GDF11 complex and apo-GDF8 structures, performed the SPR, purified all components, and designed and optimized the initial HEK293 (CAGA)12 and RIB L17 cell-based assays. TBT edited the manuscript and helped with data interpretation and X-ray data collection and structural refinement. MC (University of Cincinnati) helped perform the HEK293 (CAGA)12 and RIB L17 cell-based assays. JCM helped with the RIB L17 cell-based assays. EJG performed the X-ray crystallography and structural refinement for the apo-GDF11 structure. SA and EMH designed and performed the HepG2 experiment and analysis. KLW and CAH performed and designed the LβT2 cell-based assays. GS and DJB provided reagents and input for the RIB L17 assay. APH provided ALK5-ECD and TGFβ3 proteins and input for subsequent binding studies. MC (Harvard University), JO, and AJW designed and performed the primary skeletal myoblast experiments. AV and RTL designed and performed the in vivo experiments. All authors revised and edited the manuscript. All authors read and approved the final manuscript.

Competing interests

TBT is a consultant for Acceleron Pharma. Harvard University and Brigham and Women’s Hospital have filed for intellectual property on GDF11 listing AJW and RTL as inventors. The other authors report no competing interests.


Abstrak

A new class of histamine analogues characterized by a 3,3-diphenylpropyl substituent at the 2-position of the imidazole nucleus has been prepared outgoing from 4,4-diphenylbutyronitrile (4b) via cyclization of the corresponding methyl imidate 5b with 2-oxo-4-phthalimido-1-butyl acetate or 2-oxo-1,4-butandiol in liquid ammonia, followed by standard reactions. The title compounds displayed partial agonism on contractile H1 receptors of the guinea-pig ileum and endothelium-denuded aorta, respectively, except 10 (histaprodifen 2-[2-(3,3-diphenylpropyl)-1H-imidazol-4-yl]ethanamine) which was a full agonist in the ileum assay. Semasa 10 was equipotent with histamine (1), methylhistaprodifen (13) and dimethylhistaprodifen (14) exceeded the functional potency of 1 by a factor of 3−5 (13) and 2−3 (14). Sebatian 10 dan 1317 relaxed precontracted rat aortic rings (intact endothelium) with relative potencies of 3.3- up to 28-fold (compared with 1), displaying partial agonism as well. Agonist effects were sensitive to blockade by the selective H1-receptor antagonist mepyramine (pA2 ≈ 9 (guinea-pig) and pA2 ≈ 8 (rat aorta)). The affinity of 10 dan 1317 for guinea-pig H1 receptors increased 20- to 100-fold compared with 1. Two lower homologues of 10 were weak partial H1-receptor agonists while two higher homologues of 10 were silent antagonists endowed with micromolar affinity for rat and guinea-pig H1 reseptor. In functional selectivity experiments, 10, 13, dan 14 did not stimulate H2, H3, and several other neurotransmitter receptors. They displayed only low to moderate affinity for these sites (pA2 < 6). For a better understanding of structure−activity relationships, the interaction of 1 dan 10, 13 dan 14 within the transmembrane (TM) domains of the human histamine H1 receptor were studied using molecular dynamics simulations. Remarkable differences were found between the binding modes of 10, 13, dan 14 and that of 1. The imidazole ring of 10, 13, dan 14 was placed ‘upside down' compared with 1, making the interaction of the N π -atom with Tyr431 possible. This new orientation was mainly caused by the space filling substitution at the 2-position of the imidazole ring and influenced the location of the protonated N α -atom which was positioned more between TM III and TM VI. This orientation can explain both the increased relative potency and the maximum effect of 10, 13, dan 14 compared with 1. Sebatian 13 (methylhistaprodifen N α -methyl-2-[2-(3,3-diphenylpropyl)-1H-imidazol-4-yl]ethanamine) is the most potent histamine H1-receptor agonist reported so far in the literature and may become a valuable tool for the study of physiological and pathophysiological H1-receptor-mediated effects.

Presented in part at the XXVIth Meeting of the European Histamine Research Society, Sevilla, Spain, May 14−17, 1997 1 XXVIIth Meeting of the European Histamine Research Society, Lódz, Poland, May 20−23, 1998 2 and XIIIth International Congress of Pharmacology, Munich, Germany, July 26−31, 1998. 3

Institut für Organische Chemie.

Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie.

Kepada siapa surat-menyurat harus ditujukan. Phone: +49-30-838 53278. Fax: +49-30-838 52242. E-mail: [email protected]


Tonton videonya: Kimia KSSM Ting 5: Perbandingan Alkana dan Alkena Eksperimen 2A (Januari 2022).